елементи
абстрактно
Затлъстяването включва промени в програмите за транскрипция, които могат да варират в зависимост от генетичните и екологични сигнали чрез хроматинови модификации. Тъй като модификациите на хроматина включват различни биохимични, неврологични и молекулярни сигнални пътища, свързани с енергийната хомеостаза, ние предполагаме, че генетичните вариации в модифициращите хроматин гени могат да предразположат към затлъстяване. Тук оценихме връзките между 179 варианта на 35 хроматин и гени, модифициращи наднорменото тегло/затлъстяването при 1283 юноши (830 нормално тегло и 453 наднормено тегло/затлъстяване). Това беше последвано от анализ на репликация на свързани сигнали (18 варианта в 8 гена) при 2247 юноши (1709 нормално тегло и 538 наднормено тегло/затлъстяване). Нашето проучване разкри значими асоциации на два варианта rs6598860 (OR = 1, 27, P = 1, 58 × 10 –4) и rs4589135 (OR = 1, 22, P = 3, 72 × 10 –4) в ARID1A с наднормено тегло/затлъстяване. Също така идентифицирахме връзката на rs3804562 (β = 0, 11, P = 1, 35 × 10 -4) в гена KAT2B с ИТМ. В заключение, нашето проучване предполага потенциална роля на гените ARID1A и KAT2B в развитието на затлъстяване при юноши и води до по-нататъшно разследване.
Затлъстяването в детска и юношеска възраст може да доведе до усложнения за цял живот върху здравето на индивида. Затлъстелите и затлъстели юноши са по-склонни да имат затруднения с дишането, съня, поведението и психичното здраве 1. Детското затлъстяване може да продължи и до зряла възраст, което прави тези индивиди уязвими към заболявания като рак, артрит, исхемична болест на сърцето и други хронични метаболитни заболявания като диабет тип 2, 3. През 2015 г. в света имаше 42 милиона деца с наднормено тегло (под 5 години) 4. Като допринася за нарастващата честота на свързаните с това усложнения, детското затлъстяване увеличава тежестта върху глобалните системи за обществено здраве 5. Следователно е необходимо да се проучат предразполагащите фактори, които са свързани с него.
В контекста на затлъстяването са идентифицирани няколко протеини, модифициращи хроматин, които играят роля в контрола на транскрипционното свързване в отговор на околната среда 15, 16. Проучване в Обединеното кралство установи мутации в DNMT3A (ген за модифициране на хроматина) при деца със синдром на свръхрастеж 17. Функционалните проучвания за идентифициране на нови играчи са объркани от факта, че затлъстяването е системно състояние, засягащо много тъкани. Различни играчи могат да участват в различни тъкани за една и съща цел. Това увеличава сложността на идентифицирането на хроматиновите модификатори, участващи в затлъстяването. Кандидатстваща генно-асоциирана асоциация може да осигури по-прости подходи за идентифициране на модифициращи хроматин гени, участващи в затлъстяването. Тук предположихме, че генетичните варианти на модифициращите хроматин гени могат да играят важна роля в развитието на затлъстяването. За да проверим тази хипотеза, извършихме първото изследване за асоцииране, базирано на кандидат-гени, което изследва гени, модифициращи хроматин, за да идентифицира генетични варианти, свързани със затлъстяването при юноши.
резултатът
Антропометричните и клиничните характеристики на участниците в изследването са показани в Таблица 1. Анализът на асоциация от етап 1 разкри връзката на 28 варианта в 13 гена с наднормено тегло/затлъстяване при P −4] и rs6598860 [P = 7, 8 × 10 −4] в гена ARID1A. Анализ на асоциацията с BMI идентифицира rs907092 в IKZF3 (P = 3, 6 × 10 - 6) като пикови сигнали в етап 1.
Маса в пълен размер
Успешно генотипирахме 18 SNP във втория и 13-ия SNP, подложени на QC (допълнителна таблица 2). Репликирахме асоциациите с наднормено тегло/затлъстяване rs6598860 (P = 0,04) в ARID1A и rs17003998 в SMARCE1 (P = 0,01) (Таблица 2). Последващият мета-анализ на обобщените резултати от етап 1 и етап 2 разкрива значителна връзка на rs6598860 (P = 1, 58 × 10 −4) и rs4589135 в ARID1A (P = 3, 72 × 10 −4) с наднормено тегло/затлъстяване след корекция за многократно тестване (P = 6,33 × 10 - 4). Мета-анализът на данните за ИТМ показва значителна връзка на rs3804562 (P = 1, 35 × 10 −4) в KAT2B заедно с rs4589135 (P = 3, 57 × 10 −5) и rs6598860 (P = 1, 16 × 10 - 5) в ARID1A след множество корекции (Таблица 2). Идентифицираните варианти са свързани и с други измервания на затлъстяването (фиг. 1, допълнителна таблица 3). Варианти в степента на затлъстяване според различните генотипове, идентифицирани от SNPs, са показани на ФИГ. 2. Проучването има повече от 80% мощност за откриване на асоциацията на вариант с наблюдавана честота на алела 0, 30 и размер на ефекта 1, 20–1, 30 (допълнителен). Състав 1).
Маса в пълен размер
Асоциации на основните SNP с нива на затлъстяване. Свързване на SNP с наднормено тегло/затлъстяване с антропометрични измервания на затлъстяването (тегло, ИТМ, WC, HC) в резултатите от мета-анализа. Промяната от резултата към алела на риска за свързаните SNP в мета-анализа е начертана спрямо съответните фенотипове.
Изображение в пълен размер
Влияние на генотипа на значими SNP върху оценката на z адипозитет. Вариация на измерванията на затлъстяване с различни генотипове на асоциирани SNP. Средният z резултат е начертан на оста y спрямо различни генотипове на SNP на оста x за SNP, свързани с измервания на затлъстяване. Анализът беше извършен върху общия брой проби, получени след смесване на пробите от стъпка 1 и стъпка 2.
Изображение в пълен размер
Търсихме асоциации на идентифицирани варианти с фенотипове, свързани със затлъстяването, при генетични изследвания на антропометрични белези (GIANT) 18 консорциум данни. Анализът показа, че всички идентифицирани SNPs са свързани или с ИТМ, или с други свързани черти (Таблица 3) със сходни величини на ефект при P 19 в степен 1 и 2. Нашите резултати показват връзката на два SNP в ARID1A (rs6598860 и rs4589135) с наднормено тегло риск затлъстяване при юноши в градската индия. Леко LD (R2 = 0,57) между rs6598860 и rs4589135 се наблюдава в комбинираните проби от етап 1 и етап 2. Вариантът rs6598860 (RegulomeDB резултат 2b) се намира в ARID1A промотора и може да повлияе на афинитета на свързване на машините за транскрипция към промоторът (RegulomeB). Вариантът rs6598860 също е свързан с нивото на лептин и продължителността на раждането при номинално ниво на значимост (P 20. Вариантът rs4589135 е свързан и с нивата на липиди с висока плътност (HDL) в европейски и смесени проби от проби в Глобалния консорциум по липидна генетика ( GLGC) на номинално ниво. Също така се свързва с нивата на триглицеридите в европейската популация .
Въпреки че нито едно генетично проучване не свързва ARID1A със затлъстяването при възрастни или деца, функционално проучване, включващо мишки с дефицит на ARID1A, показва по-висока експресия на интерлевкин 6 (IL6), известен възпалителен цитокин 23. ARID1A е транскрипционен фактор и неговото изчерпване засяга синтеза на холестерол, както и нивата на протеин, свързани с метаболизма на гликоген в клетъчните линии на рак на яйчниците24. Проучване на скелетната мускулатура показва положителна корелация на експресията на ARID1A с ИТМ при хора 25. Тези доказателства предполагат, че ARID1A може да повлияе на затлъстяването чрез цитокини (IL6), адипокини (лептини) или липидно-медиирани липидни пътища.
Също така открихме връзката на rs3804562 в KAT2B, която кодира хистонова ацетилтрансфераза с ИТМ. Нокдаун мишките KAT2B показват намаляване на телесното тегло и хипергликемия в сравнение с контролните мишки 26. Неговата роля в механизма на глюконеогенезата и поддържането на енергията също беше предложена в предишно проучване 27 .
В заключение, нашите данни показват, че често срещаните варианти на ARID1A и KAT2B са свързани с повишена податливост към наднормено тегло/затлъстяване при индийските градски юноши. В нашето проучване използвахме индивиди с наднормено тегло със затлъстели индивиди като група случаи, степента на ефекта на идентифицираните асоциации може да бъде подценена и трябва да се тълкува с повишено внимание при затлъстели лица. Тъй като настоящото проучване беше насочено към изследване на важни гени от пътя на модификатора на хроматина, списъкът с гени, включени в изследването, може да не е изчерпателен списък на всички гени, участващи в пътя. Пълното изследване на всички тези гени в литературата би могло да помогне за идентифицирането на повече генетични варианти, свързани с детското затлъстяване в модифициращи хроматин гени. Въпреки че дизайнът на контрола на случаите ограничава възможността за идентифициране на причинно-следствени връзки, нашето проучване е основата за бъдещи изследвания, за да се разбере приносът на епигенетичните модификатори в генетичното предразположение към затлъстяването при юноши. Това би помогнало да се разберат молекулярните механизми и да се проучат терапевтичните възможности за превенция на детското затлъстяване.
методи
Суровите генотипни данни, използвани в проучването, са включени в ръкописа като допълнителен набор от данни за S1.
Благодаря
Това проучване беше подкрепено от CARDIOMED (BSC0122-15), финансирано от Съвета за научни и индустриални изследвания (CSIR), правителството на Индия и Университетския потенциал за върхови постижения (UPOE II - 258) на университета Jawaharlal Nehru, Ню Делхи, Индия. Авторите са благодарни на всички участващи лица, техните родители и училищни власти за подкрепата и сътрудничеството при изпълнението на изследването.