tbl 250x1 mg (близ. Al/PA/Al/PVC)

Съдържание на резюмето на характеристиките (SPC)

Одобрен текст на решението за промяна в разрешението за пускане на пазара на лекарствен продукт, регистрационен номер: 2011/07277-ZME

250x1

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Сертикан 0,25 mg таблетки

Сертикан 0,5 mg таблетки

Сертикан 0,75 mg таблетки

Сертикан 1 mg таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 0,25/0,5/0,75/1 mg еверолимус.

Всяка таблетка съдържа 2/4/7/9 mg лактоза монохидрат и 51/74/112/149 mg безводна лактоза.

За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетките са бели до жълтеникави, мраморни, кръгли, плоски с пресечени ръбове.

0,25 mg: отпечатано „C“ от едната страна и „NVR“ от другата

0,5 mg: щамповано „CH“ от едната страна и „NVR“ от другата

0,75 mg: „CL“ от едната страна и „NVR“ от другата

1 mg: отпечатано „CU“ от едната страна и „NVR“ от другата

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Трансплантация на бъбрек и сърце

Certican е показан за профилактика на отхвърляне на органи при възрастни пациенти с нисък до умерен имунологичен риск след алогенна бъбречна или сърдечна трансплантация. За трансплантация на бъбреци и сърце Certican трябва да се използва в комбинация с микроемулсия на циклоспорин и кортикостероиди.

Certican е показан за профилактика на отхвърляне на органи при пациенти с чернодробна трансплантация. Certican трябва да се използва в комбинация с такролимус и кортикостероиди за чернодробна трансплантация.

4.2 Дозировка и начин на приложение

Лечението с Сертикан трябва да започне и да се наблюдава само от лекари, които имат опит в имуносупресивното лечение след трансплантация на органи и които имат достъп до мониториране на нивата на еверолимус в пълна кръв.

Като начален режим на дозиране, обикновено се препоръчва 0,75 mg два пъти дневно за пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация, които да се прилагат възможно най-скоро след трансплантацията.

За чернодробна трансплантация се препоръчва доза от 1,0 mg два пъти дневно, началната доза трябва да се даде приблизително 4 седмици след трансплантацията.

Дневната доза Certican трябва винаги да се прилага перорално, разделена на две дози, със или без храна (вж. Точка 5.2) и едновременно с циклоспоринова микроемулсия или такролимус (вж. Терапевтичен мониторинг на лекарства).

Certican е предназначен само за перорално приложение.

Таблетките Certican трябва да се поглъщат цели с чаша вода и не трябва да се смачкват преди употреба. Диспергиращите се таблетки Certican също са на разположение за пациенти, които не могат да поглъщат цели таблетки (вижте Кратката характеристика на продукта за Certican диспергиращи се таблетки).

При пациенти, получаващи Certican, може да се наложи корекция на дозата въз основа на постигнатите нива в кръвта, поносимостта, индивидуалния отговор, промените в съпътстващите лекарства и клиничната ситуация. Дозата може да се коригира на интервали от 4-5 дни (вж. Терапевтичен мониторинг на лекарства).

Чернокожи пациенти: Честотата на потвърдени с биопсия епизоди на остро отхвърляне е значително по-висока при пациенти с чернодробна трансплантация в сравнение с пациенти, които не са чернокожи. Ограничената информация предполага, че може да са необходими по-високи дози Certican при чернокожи пациенти, за да се постигне подобна ефикасност като при други пациенти (вж. Точка 5.2). Понастоящем данните за ефикасност и безопасност са твърде ограничени, за да позволят специфични препоръки за употребата на еверолимус при чернокожи пациенти.

Деца и юноши: Няма достатъчно опит, за да се препоръча употребата на Certican при деца и юноши. Налична е ограничена информация при педиатрични пациенти след бъбречна трансплантация (вж. Точка 5.2).

Пациенти в напреднала възраст (³65 години): Клиничният опит при пациенти> 65 е ограничен. Въпреки че данните са ограничени, няма видими разлики във фармакокинетиката на еверолимус при пациенти на възраст ³65-70 години (вж. Точка 5.2).

Пациенти с бъбречно увреждане: Не се изисква корекция на дозата (вж. Точка 5.2).

Пациенти с чернодробно увреждане: Най-ниските нива на еверолимус в цяла кръв трябва да бъдат внимателно наблюдавани при пациенти с чернодробно увреждане. При пациенти с леко чернодробно увреждане (Child-Pugh A) дозата трябва да бъде намалена до приблизително две трети от нормалната доза, при пациенти с умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh B) дозата трябва да бъде намалена до половината от нормалната доза, в пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C), дозата трябва да се намали до една трета от нормалната доза. По-нататъшното титриране на дозата трябва да се основава на терапевтично проследяване на лекарството (вж. Точка 5.2). Намалените дози, закръглени до най-близката сила на лекарството, са изброени в таблицата по-долу:

Таблица 1 Намаляване на дозата на Certican при пациенти с чернодробно увреждане

Терапевтично наблюдение на лекарството: За еверолимус се препоръчва рутинно проследяване на терапевтичните нива на цяла кръв. Според анализа на ефикасността на експозицията и безопасността на експозицията пациентите, постигнали най-ниските нива на еверолимус ³3,0 ng/ml, имат по-ниска честота на остро отхвърляне, потвърдена от биопсия след трансплантация на бъбреци, сърце и черен дроб, в сравнение с пациенти с най-ниски нива под 3, 0 ng/ml. 8 ng/ml се препоръчват като горна граница на терапевтичния диапазон. Експозицията, по-голяма от 12 ng/ml, не се наблюдава. Тези препоръчителни граници на еверолимус се определят чрез хроматографски методи.

Мониторирането на нивата на еверолимус в кръвта е особено важно при пациенти с чернодробно увреждане, едновременно приложение на силни индуктори и инхибитори на CYP3A4, промени във формулировката и/или значително намаляване на дозата на циклоспорин (вж. Точка 4.5). Концентрациите на Everolimus могат да бъдат малко по-ниски след приложение на диспергиращи се таблетки.

Когато се коригира дозата на Certican, оптималните нива трябва да се основават на най-ниските нива> 4-5 дни след предишна промяна на дозата. Циклоспорин взаимодейства с еверолимус и по този начин може да доведе до намалени нива на еверолимус, ако експозицията на циклоспорин е значително намалена (т.е. най-ниската концентрация 1

1 Наблюдава се дозозависим ефект или се наблюдава значително по-висока честота при пациенти, получаващи 3 mg/ден

2 При сърдечна трансплантация

3 При бъбречна трансплантация, обикновено в рамките на първите 30 дни след трансплантацията

4 Увеличение на γ-GT, AST, ALT

5 Най-вече при пациенти, получаващи едновременно АСЕ инхибитори

6 Констатации след пускането на пазара

7 При чернодробна трансплантация

8 Нечести при трансплантация на бъбреци и сърце

9 Често при трансплантация на бъбреци и сърце

Тъй като предклиничните токсикологични проучвания показват, че еверолимусът може да намали сперматогенезата, безплодието при мъжете трябва да се разглежда като потенциален риск за дългосрочно лечение с Certican. В литературата има съобщения за обратима азооспермия и олигоспермия при пациенти, лекувани с mTOR инхибитори.

В контролирани клинични проучвания, обхващащи общо 3256 пациенти, получаващи Certican в комбинация с други имуносупресори в продължение на поне 1 година, общо 3,1% развиват злокачествени заболявания, 1,0% развиват кожни злокачествени заболявания и развиват лимфом или лимфопролиферативни нарушения при 0,60% от пациентите.

Появата на нежелани събития може да зависи от имуносупресивния режим (т.е. степен и продължителност). В опити с комбинацията от Certican и циклоспорин се наблюдава повишаване на серумния креатинин при пациенти, получаващи Certican в комбинация с пълната доза микроемулсия на циклоспорин, отколкото при контролите. Общата честота на нежеланите събития е по-ниска при намалена доза циклоспоринова микроемулсия (вж. Точка 5.1).

Профилът на безопасност на Certican при намалена доза циклоспорин е подобен на този, описан в 3 пилотни клинични проучвания, в които е била прилагана пълната доза циклоспорин, с изключение на необичайното повишаване на креатинина и средните и средните стойности на серумния креатинин под фаза III клинични изпитвания.

Случаи на интерстициална белодробна болест, включваща възпаление на белодробния паренхим (пневмонит) и/или фиброза с неинфекциозна етиология, някои фатални, са настъпили при пациенти, получаващи рапамицин и неговите производни, включително Certican. Болестта обикновено изчезва след прекратяване на приема на Certican и/или добавяне на глюкокортикоиди. Има обаче и фатални случаи.

4.9 Предозиране

Еверолимус е показал ниска остра токсичност при проучвания върху животни. Леталност и тежки токсични признаци не са наблюдавани след еднократна перорална доза от 2000 mg/kg (граничен тест) нито при мишки, нито при плъхове.

Съобщеният опит с предозиране при хора е много ограничен, с едно случайно поглъщане на 1,5 mg еверолимус при 2-годишно дете, при което не са наблюдавани нежелани събития. Единични дози до 25 mg са прилагани при пациенти с трансплантация с приемлива остра поносимост.

При всички случаи на предозиране трябва да се прилагат общи поддържащи мерки.

5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1 Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04A A18.

Еверолимус, инхибитор на сигнала за пролиферация, предотвратява отхвърлянето на алотрансплантат при модели на алотрансплантант при гризачи, а не при човешки примати. Неговият имуносупресивен ефект се основава на инхибиране на пролиферацията и по този начин клоновото разширяване на антиген-активирани Т-клетки, стимулирани от Т-клетъчно специфични интерлевкини, напр. интерлевкин-2 и интерлевкин-15. Еверолимус инхибира вътреклетъчния сигнален път, предизвикан от свързването на тези Т-клетъчни растежни фактори със съответните им рецептори, което обикновено води до клетъчна пролиферация. Блокирането на този сигнал от еверолимус води до спиране на клетъчния цикъл в G1 клетъчния стадий.

На молекулярно ниво еверолимусът образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. В присъствието на еверолимус се стимулира фосфорилирането на p70 S6 киназа, стимулирано от растежен фактор. Тъй като фосфорилирането на p70 S6 киназата се контролира от FRAP (наричан още m-TOR), това откритие предполага, че комплексът everolimus-FKBP-12 се свързва с FRAP и по този начин пречи на неговата функция. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растеж и разпространение; блокирането на FRAP функцията по този начин обяснява спирането на клетъчния цикъл, индуцирано от еверолимус.

По този начин Еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорина. В предклиничните модели на алотрансплантация комбинацията от еверолимус и циклоспорин е по-ефективна от двете вещества самостоятелно.

Ефектът на еверолимус не се ограничава до Т клетки. Като цяло, той по-скоро инхибира пролиферацията както на хематопоетични, така и на не-хематопоетични клетки, стимулирани от растежни фактори, напр. съдови гладкомускулни клетки. Стимулиран фактор на растежа пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, предизвикана от увреждане на ендотелните клетки и водеща до образуване на неоинтима, играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне. Предклиничните проучвания с еверолимус показват инхибиране на образуването на неоинтима в алотрансплантационен модел на аортата на плъх.

Фиксирани дози Certican 1,5 mg/ден и 3 mg/ден в комбинация със стандартни дози циклоспоринова микроемулсия и кортикостероиди са наблюдавани в две клинични проучвания фаза III при ново бъбречна трансплантация (B201 и B251). Микофенолат мофетил (MMF) се използва като сравнение в доза от 1 g два пъти дневно. Често срещани първични обобщени крайни точки са неуспех на ефикасността (остро отхвърляне на биопсия, загуба на присадка, смърт или липса на проследяване) на 6 месеца и загуба на присадка, смърт или липса на проследяване на 12 месеца. Certican не беше по-зле от МВФ като цяло в тези клинични проучвания. В клинично изпитване B201, след 6 месеца, честотата на потвърдено биопсично остро отхвърляне в групата на Certican 1,5 mg/ден е била 21,6%, Certican 3 mg/ден 18,2% и IMF 23,5%. В клинично изпитване B251 честотата е била 17,1% за Certican 1,5 mg/ден, 20,1% за Certican 3 mg/ден и 23,5% за IMF.

Намалена функция на алографта и повишен серумен креатинин се наблюдават по-често при пациенти, приемащи Certican в комбинация с пълната доза микроемулсия на циклоспорин, отколкото при пациенти, получаващи MMF. Този ефект предполага, че Certican увеличава нефротоксичността на циклоспорин. Фармакодинамичен анализ по отношение на концентрацията на лекарството и показа, че бъбречната функция не се влошава при намалена експозиция на циклоспорин, докато ефикасността се поддържа, докато най-ниската концентрация на еверолимус в кръвта се поддържа над 3 ng/ml. Това предположение впоследствие беше потвърдено в две допълнителни проучвания фаза III (A2306 и A2307, с 237 и 256 пациенти), в които се оценява ефикасността и безопасността на Certican 1,5 mg и 3 mg дневно (първоначално дозиране, по-късно дозиране въз основа на целевата най-ниска концентрация ³3 ng/ml) в комбинация с намалена експозиция на циклоспорин. И в двете проучвания бъбречната функция се поддържа, без да се нарушава ефикасността. Въпреки това, групата без Certican не е сравнявана в тези проучвания.

A2309, многоцентрово, рандомизирано, отворено, фаза III клинично изпитване, при което 833 ре новополучатели на бъбречна трансплантация са рандомизирани на една от двете вариращи дози схеми на Сертикан, комбинирани с намалена доза циклоспорин или стандартен режим на микофенолат натрий (MPA), бяха прекратени.) + циклоспорин за 12 месеца. Всички пациенти са получили първоначално лечение с базиликсимаб преди трансплантацията и на ден 4 след трансплантацията. При необходимост стероиди се прилагат след трансплантация.

Началната доза в двете групи на Certican е 1,5 mg/ден и 3 mg, прилагани два пъти дневно, след което се коригира от ден 5, за да се поддържат целеви най-ниски концентрации на еверолимус в кръвта от 3-8 ng/ml и 6-12 ng/ml. Дозировката на натриев микофенолат е 1,44 g/ден. Дозирането на циклоспорин е коригирано, за да се поддържат целевите диапазони на най-ниските концентрации в кръвта, изброени в Таблица 3. Действително установените стойности на концентрациите на еверолимус и циклоспорин в кръвта (С0 и С2) са показани в Таблица 4.

Въпреки че схемата с по-висока доза Certican е също толкова ефективна, колкото и схемата с по-ниски дози, общата безопасност е по-лоша, поради което не се препоръчва по-висока доза.

Препоръчва се режим на по-ниска доза на Certican (вж. Точка 4.2).

Таблица 3 Проучване A2309: Целеви диапазони на най-ниските нива на циклоспорин в кръвта