TNFα блокерите са група от съвременни биологични противовъзпалителни лекарства. Те включват лекарствата инфликсимаб (Remicade, Remsima, Inflectra, Flixabi), адалимумаб (Humira), голимумаб (Simponi) и цертолизумаб пегол (Cimzia). TNFα блокерите се използват успешно в продължение на почти 20 години за лечение на болестта на Crohn, улцерозен колит, но също така и други възпалителни заболявания като ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев) и псориазис.
История
Първият представител на TNFα блокерите е инфликсимаб, който е разработен през 90-те години в САЩ от екип от учени около словашкия професор Ян Вилчек и китайския му колега Джунминг Ле. Инфликсимаб е изкуствено антитяло, което първоначално е разработено при мишки. Тъй като това е комбинация от аминокиселинните области на мишка и човешко антитяло, се нарича инфликсимаб "Химерно моноклонално антитяло". Моноклонален в този случай означава, че лекарството съдържа само един вид антитела. Инфликсимаб е в клинични изпитвания в края на 90-те години и е в клинична практика от около 2000 г.
Първите клинични проучвания с инфликсимаб бързо показват, че това е изключителен напредък в лечението на възпалителни заболявания на червата. Инфликсимаб е ефективен и има много по-малко странични ефекти от наличните по това време лекарства (глюкокортикоиди, имуносупресори). Доказано е също така, че е ефективен в случай на много трудно лечими усложнения като фистули при болестта на Crohn и тежки пристъпи на улцерозен колит. Тъй като някои пациенти са имали имунен отговор на миши протеини, са разработени по-нови молекули, при които мишите части са заменени с подобни домейни на човешки антитела. Такива моноклонални антитела се наричат хуманизирани. Първото хуманизирано анти-TNFα антитяло е адалимумаб, който се използва от около 2008 г., а по-рядко използваните голимумаб и цертолизумаб са добавени през последните години. Подобно вещество, етанерцепт, все още се използва в ревматологията.
Биологично лечение - TNFα блокери.
Всички TNFα блокери имат подобна ефикасност и спектър от странични ефекти. Изключение правят "алергичните" реакции (реакции след свръхчувствителност след инфузия), които са особен проблем при лечението с инфликсимаб.
Въпреки че TNFα блокерите са показали, че са по-ефективни и по-безопасни от други лекарства, използвани до момента, широкото им използване е затруднено от високата им цена и са показани в повечето страни за лечение на по-тежки форми, дори след като по-евтините лечения са неуспешни . Въпреки това, през 2013 г. „генерични“ версии на оригиналните лекарства, наречени биосимилатори, навлязоха в клиничната практика. Те имаха еднакъв състав, еднаква ефективност и спектър от странични ефекти. Те обаче са много по-евтини и биологичното лечение с TNFα блокери става все по-достъпно за все повече пациенти.
Механизъм на действие
TNFα блокерите действат, като блокират действието на протеин, наречен „тумор некротизиращ фактор алфа“ (TNFα). Този протеин участва в възпалителните процеси в организма и блокирането му намалява възпалението. След приложение те остават в тялото от няколко дни до седмици, което означава, че трябва да се дават само веднъж на няколко седмици.
Клинична употреба
Инфликсимаб и адалимумаб са показани за лечение на умерена до тежка, активна болест на Crohn и улцерозен колит при възрастни и деца на възраст над 6 години, които не са се повлияли от конвенционална терапия, включително кортикостероиди, имуномодулатори или хранителна терапия при деца или които не толерират или не са противопоказани при тях. Те също се използват за лечение на фистулираща форма на болестта на Crohn. Инфликсимаб често се комбинира с азатиоприн, тъй като е доказано, че подобна комбинация значително повишава ефикасността и намалява честотата както на непоносимост към инфликсимаб, така и на инфузионни реакции (вж. По-долу).
Голимумаб е показан в Словакия само за лечение на умерен до тежък улцерозен колит при възрастни пациенти, които са се провалили при лечение с инфликсимаб и/или адалимумаб. Използва се малко.
Certolizumab се използва много рядко и се предлага само в Словакия със специално изключение. Теоретичното предимство е, че не прониква през плацентата и по този начин не застрашава плода по време на бременност.
От тези лекарства инфликсимаб изглежда най-ефективен. Инфликсимаб се използва почти изключително за лечение на остър тежък улцерозен колит и по-често за лечение на умерен улцерозен колит и фистули при болестта на Crohn. За разлика от това, поради повишената си безопасност и лекота на приложение, адалимумаб се използва по-често за лечение на възпалителната форма на болестта на Crohn и за предотвратяване на рецидив след операция.
Как се използват блокерите на TNFα ?
Всички TNFα блокери са протеинови антитела. Следователно те трябва да се прилагат като инжекции или инфузии. При поглъщане всички протеини в стомаха бързо се усвояват, разграждат се до аминокиселини и нямат ефект.
Всички TNFα блокери в Словакия се прилагат само в специализирани медицински заведения, така наречените центрове за биологично лечение. Техният списък е достъпен на тази страница: http://www.sgssls.sk/ge-mapa-slovenska/
Инфликсимаб се прилага като инфузия във вена, обикновено в горния крайник. Хидрокортизонът често се инжектира във вената преди приложение, за да се предотврати инфузионна реакция. Самата инфузия трае около един до два часа, в началото обикновено се дава по-бавно. Обичайната доза инфликсимаб е 5 mg на килограм телесно тегло, понякога е необходима по-висока доза от 10 mg/kg. В началото на лечението се дават 3 инфузии в продължение на 6 седмици, след което инфликсимаб се дава веднъж на 8 седмици, т.е. около 6 пъти годишно. Някои пациенти трябва да увеличат дозата, като в този случай тя трябва да се дава на всеки 4 седмици. Напоследък, в случай на инфликсимаб, нивото на инфликсимаб и нивото на така наречените блокиращи антитела срещу инфликсимаб също са определени по време на лечението. Въз основа на тези резултати, дозата на инфликсимаб може да бъде увеличена или намалена. Технически тази процедура се нарича терапевтично наблюдение на нивата на лекарствата. С такъв оптимизиран подход е възможно да се подобри лечението и да се намали рискът от огнища.
Адалимумаб се прилага като подкожна инжекция с много тънка игла или писалка. Една инжекция на адалимумаб е 40 mg. В началото се дава по-висока доза от 160 mg - 4 инжекции, втората доза е 80 mg - 2 инжекции и след това се дава веднъж на всеки две седмици в доза от 40 mg, т.е. една инжекция. Пациентът обикновено завършва първите две или три приема в център за биологично лечение, след което повечето пациенти се научават сами да прилагат лекарството. Инструкциите за употреба са описани подробно в листовката. Учебен видеоклип (на английски език) е наличен например на тази страница: https://humira.co.nz/pen-instructions/. За домашна употреба е от решаващо значение инжекциите на адалимумаб да се държат през цялото време в хладилника. Това се отнася и за транспортирането на опаковката с лекарства от аптеката или амбулаторията на центъра за биологично лечение. За прехвърляне се използват специални "хладилници", които пациентът обикновено получава в центъра за биологично лечение.
Голимумаб се прилага, подобно на адалимумаб, като инжекция или писалка под кожата в доза от 200 mg в началото
Ефикасност на TNFα блокерите при лечението на болестта на Crohn и улцерозен колит
Ефикасността и безопасността на лечението с отделни TNFα блокери са демонстрирани в много клинични проучвания. При инфликсимаб 58-71% от пациентите са имали клиничен отговор при клинични проучвания на ACCENT при болестта на Crohn и 65-69% при ACT при проучвания за улцерозен колит. Ако пациентите се повлияят от лечението, 70-80% имат дългосрочен успех в поддържащо лечение. Последвалите клинични проучвания показват, че ефикасността на инфликсимаб се влияе значително от организма на пациента, който развива собствени блокиращи антитела (антитела срещу лекарства или антитела срещу инфликсимаб) срещу него. Проучванията SONIC и US SUCCES също установяват, че едновременното приложение на азатиоприн с инфликсимаб значително намалява скоростта на производство на тези блокиращи антитела срещу инфликсимаб и увеличава успеха на лечението. Установено е също така, че колкото по-рано започне лечението в хода на заболяването, толкова по-висока е ефикасността и предотвратяването на усложнения. През последните години на практика се появи друга новост, която е терапевтичното наблюдение на нивата на лекарствата. Това може да разкрие навреме, че нивото на лекарството след приложение е по-ниско от необходимото и че дозата трябва да се увеличи или да се използва друго лекарство.
Ефикасността на адалимумаб също е потвърдена в редица клинични проучвания. При лечението на болестта на Crohn се наблюдава значително подобрение в проучванията CLASSIC и GAIN при 52-59% от пациентите, от които до 84% след това са имали дългосрочен клиничен отговор. При улцерозен колит е наблюдавана по-ниска ефективност от 50-55% в проучванията ULTRA, с благоприятен ефект, който се запазва при около 30% от пациентите след една година лечение.
Ефикасността на голикумаб при лечението на улцерозен колит в проучванията PURSUIT е подобна на тази на адалимумаб.
Дали терапията с TNFα-блокер на пациента е успешна зависи от няколко фактора. Един от най-важните е задълбочена подготовка за лечение и изключване на възможни инфекции и особено туберкулоза (вж. По-долу). Също така е важно лечението да започне рано, ако е налице стесняване на червата, ефективността намалява значително. Също така е важно да не прекъсвате лечението за дълго време, т.е. да не пропускате инфузии или инжекции. При болестта на Crohn ефективността също намалява, ако пациентът продължава да пуши по време на лечението. Не на последно място, честотата на възможните нежелани реакции трябва да се следи внимателно по време на лечението (вж. По-долу). Напоследък е възможно да се подобри ефективността на лечението с инфликсимаб чрез проследяване нивото на лекарството и коригиране на дозата или преминаване към друго лекарство, ако нивото намалее.
Както при другите поддържащи лечения за болестта на Crohn и улцерозен колит, лечението с TNFα блокери трябва да бъде дългосрочно. Когато се прекрати, болестта се влошава при 50% от пациентите само след няколко месеца, а в рамките на 2 години болестта се връща при 70-80% от пациентите.
Неблагоприятни ефекти TNFα блокери
Както всички лекарства, блокерите на TNFα могат да причинят нежелани реакции, въпреки че не всеки ги получава. Повечето нежелани реакции обаче са леки до умерени. По-специално, в сравнение с други лекарства за лечение на умерени до тежки форми на чревно възпаление, TNFα блокерите имат благоприятен профил на безопасност. Въпреки това, някои пациенти могат да получат сериозни нежелани реакции и може да се нуждаят от лечение.
Подобно на други лекарства, използвани за лечение на възпалителни заболявания на червата, TNFa блокерите отслабват имунната система. По-малко тежки и по-сериозни инфекции са по-чести по време на лечението. По-малко сериозните включват например възпаление на гърлото (фарингит, възпалено гърло), възпаление на пикочните пътища, възпаление на наранявания и други подобни. Реактивиране на херпесни инфекции, включително болезнен херпес зостер, също се наблюдава в по-голяма степен. Съществува и повишен риск от туберкулозна инфекция, особено при пациенти, които са били в контакт с туберкулозен бацил в миналото. Ако пациентът развие инфекциозно заболяване по време на лечението, рискът от по-тежко протичане, включително отравяне на кръвта (сепсис), се увеличава. Поради това по време на лечението е изключително важно да се обърне внимание на профилактиката на инфекциите и да се лекуват инфекциите своевременно и задълбочено (вж. По-долу).
Друг относително често срещан страничен ефект са кожните обриви, които приличат на псориазис. Те се срещат при около 5-10% от пациентите, предимно в лека форма. Въпреки това, при малка част от пациентите могат да присъстват по-тежки възпалителни промени на кожата. В случай на кожни промени е обичайно лечението да се прекъсва след консултация с дерматолог, докато находката на кожата се излекува; в по-тежки случаи е необходимо лечението да се смени с друго лекарство.
TNFα блокерите могат също да обострят хода на хроничната сърдечна недостатъчност и хората, лекувани за сърдечна терапия, трябва да информират лекуващия гастроентеролог преди лечението.