Медицинска експертна статия

Антифосфолипидният синдром е най-честата причина за тромбофилни усложнения и свързаната често срещана загуба на бременност. Има първичен антифосфолипиден синдром и вторичен - ако има автоимунно заболяване (най-често това е системен лупус еритематозус). Няма голяма разлика във всички параметри между първичния антифосфолипиден синдром и вторичния синдром, само симптомите на автоимунно заболяване се добавят към вторичните. Съществува и "катастрофален антифосфолипиден синдром".

антифосфолипиден синдром

Причината за антифосфолипидния синдром остава неясна, смята се, че ролята на вирусните инфекции е свързана. Патогенезата на антифосфолипидния синдром се дължи на факта, че автоантителата с хетерогенна специфичност са насочени срещу отрицателно заредени фосфолипиди или фосфолипид-свързващи протеини.

Въз основа на много изследвания от работна група от експерти в тази област, следните критерии за антифосфолипиден синдром бяха приети на последния симпозиум във Франция през септември 2000 г., за да се сравнят проучванията, проведени в различни страни.

Критерии за класификация и дефиниция на APS

Съдова тромбоза - един или повече клинични епизоди на артериални, венозни в която и да е тъкан или орган. Тромбозата трябва да бъде потвърдена чрез доплер или хистологично изследване, с изключение на повърхностна тромбоза на малки вени. За хистологично потвърждение тромбозата не трябва да бъде придружена от възпалителни процеси в съдовата стена.

  • Една или повече неясни смъртни случаи на морфологично нормален плод са на възраст над 10 гестационни седмици, с нормална морфология, дадена чрез ултразвук или директен преглед на плода.
  • Едно или повече преждевременни раждания от морфологично нормални новородени до 34 гестационна седмица поради прееклампсия или еклампсия или тежка плацентарна недостатъчност.
  • Три или повече неясни причини за спонтанен аборт преди 10 гестационна седмица при майката след изключване на анатомични, хормонални и генетични причини за аборт.

  • Антикардиолипинови антитела на IgG и/или IgM изотипове в кръвта, среден или висок титър 2 или повече последователно в 6-седмично проучване, тествано на стандартен ELISA на бета 2-гликопротеин-1-зависими антикардиолипинови антитела.
  • Лупус антикоагулант, присъстващ в плазмата два или повече пъти последователно, тестван на интервали от 6 седмици, изследван съгласно насоките на Международното дружество по тромбоза и хемостаза, както следва:
    • Удължаване на фосфолипидно-зависимата коагулация при тестове за коагулация: активирано частично тромбопластиново време (APTT); време на съсирване с коза; изследване на змийска отрова; удължаване на протромбиново време, Текстуриново време.
    • Невъзможност за коригиране на времето за коагулация при скринингов тест, смесен с нормална бедна на тромбоцити плазма.
    • Съкращаване или коригиране на продължително време на коагулация чрез добавяне на излишни фосфолипиди към скрининговия тест.
    • Изключване на други коагулопатии, т.е. Инхибитор на фактор VIII, хепарин и други.

Изключени от критерии за лабораторни тестове, като ниски нива на антикардиолипинови антитела, IgA антикардиолипинови антитела, анти-бета2-гликопротеин-1, антитела към протромбин или анексин неутрални фосфолипиди, фалшиво положителни реакции на Вассерман.

Работната група счита, че тези методи изискват допълнително проучване. Що се отнася до анти-бета2-гликопротеина-1, който според повечето изследователи играе ключова роля в развитието на тромбофилия, този тест изисква вътрешна стандартизация и техническо подобрение. Възможно е в бъдеще този тест да бъде основният критерий при диагностицирането на антифосфолипиден синдром.

Наскоро се появиха проучвания за ролята на анти-бета2-гликопротеин-1 IgA и IgG в развитието на антифосфолипиден синдром. В групи жени с клинична картина на антифосфолипиден синдром при липса на кардиолипинови антитела и ВА са установени високи нива на тези антитела.

Според публикуваните данни честотата на антифосфолипидния синдром при пациенти с обичайна загуба на бременност е 27-42%.

Честотата на популацията от това заболяване не е проучена у нас, а в САЩ тя е 5%.

Има два класа антифосфолипидни антитела, произведени под въздействието на ендогенни стимули:

  1. Антифосфолипидни антитела in vitro фосфолипидзависимие удължаване на отговора на коагулацията чрез въздействие върху Ca 2+ - зависимо свързване на протромбин и фактор Ха, Va в сглобяването на протромбинов активаторен комплекс (протромбиназа) - лупус антикоагулант (LA);
  2. Антифосфолипидни антитела, които се определят чрез имунологични тестове на базата на кардиолипин - антикардиолипинови антитела (AKA).

Автоантителата към фосфолипидите могат да възникнат под въздействието на екзогенни и ендогенни стимули. Екзогенните стимули са свързани главно с инфекциозни антигени, което води до образуването на преходни антитела, които не причиняват тромбоемболични нарушения. Примери за такива екзогенни антифосфолипидни антитела са антитела, открити от реакцията на Вассерман.

Горните данни предполагат наличието на поне две популации от антитела, свързващи кардиолипин. Някои от тях ("инфекциозни" антитела) имат способността директно да разпознават отрицателно заредени фосфолипидни епитопи, докато други ("автоимунни" антитела) реагират със сложен епитоп, състоящ се от изофосфолипид и бета2-GP-1, и вероятно други фосфолипидсвязиващи протеини.

Развитието на тромботични усложнения е свързано със синтеза на "автоимунни" (кофактор-зависими) антитела.

В акушерската практика много важен, лупус антикоагулант. Счита се, че идентифицирането на лупус антикоагулант в кръвта е качествен израз на ефекта на определено ниво на автоантитела на фосфолипидите (кардиолипин, фосфатидилетанол, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилиназитол, фосфотидилова киселина) за спиране на кървенето.

Изключително интересен подход при тълкуването на имунологичните аспекти на аборта е даден в трудовете на A. Beer и J. Kwak (1999, 2000). Авторите разграничават 5 категории имунни разстройства, които причиняват често аборт, IVF разстройства и някои форми на безплодие.

Част 1 се отнася до повишаването на кръвното съдържание на природното лекарство CD56 над 12%. Според авторите, с увеличение на CD 56+ над 18% - винаги смъртта на ембриона. Този тип клетки се определя както в кръвта, така и в ендометриума. В допълнение към цитотоксичната функция, те синтезират провъзпалителни цитокини, включително TNFα. В резултат излишъкът от провъзпалителни цитокини нарушава имплантацията, увреждането на трофобласта с последващо развитие на трофобластна болест, плацента и ембрионална/фетална смърт (подобно на данните, получени от други автори).

Втората част от категория V е свързана с активирането на CD19 + 5 + клетки. Ниво над 10% се счита за патологично. Основното значение на тези клетки е свързано с производството на антитела срещу хормони, които са от решаващо значение за нормалното развитие на бременността: естрадиол, прогестерон, хорион гонадотропин. Освен това може да има антитела към хормони на щитовидната жлеза, хормони на растежа. При патологично активиране CD19 + 5 + развива недостатъчност на лутеалната фаза, недостатъчен отговор на синдром на стимулиране на овулацията "устойчив на яйчниците" преждевременно "стареене", яйчници, преждевременна менопауза. В допълнение към прякото въздействие върху тези хормони с прекомерна активност на тези клетки, няма подготвителни реакции за имплантиране в ендометриума и в миометриума и по-късно в десетичната тъкан. Това се проявява при възпалителни и некротични процеси в децидуята, което е за разлика от образуването на фибриноиди при прекомерно отлагане на фибрин.

Част 3 е свързана с високо съдържание на CD 19 + 5 + клетки, които произвеждат антитела към невротрансмитери, включително серотонин, ендорфини и енкефалини. Тези антитела допринасят за стимулирането на яйчниците да стимулират, влияят върху развитието на миометриума, допринасят за намаляване на кръвообращението в матката по време на имплантацията. Ако тези антитела са налице, пациентите могат да имат депресия, фибромиалгия, нарушение на съня, паническо разстройство.

Такъв диференциран подход ни позволява да подходим индивидуално към проблема за ролята на различни имунни аспекти при появата на обичайната загуба на бременност. За съжаление, такова ясно разделение не работи в клиничната практика. Повечето пациенти с антифосфолипиден синдром могат да имат антитела към HCG и антитиреоидни антитела и др.

В литературата се обръща специално внимание на въпроса за ролята на хистосъвместимите антигени при абортите. Вероятността за всякаква сенсибилизация на майчиния организъм към фетални левкоцитни антигени е достатъчно висока поради ранното им формиране и способността да проникват през плацентата. Въпросът за етиологичната роля на левкоцитната сенсибилизация се счита за изключително противоречив. Много учени етиологично свързват левкочувствителността с аборта и препоръчват имуносупресивна терапия.

Анализът на данните показа, че при здрави multipar антилейкоцитарная чувствителност се проявява много по-често, отколкото при жени с повтаряща се загуба на бременност (съответно 33,6% и 14,9%). Това разкрива редица характеристики: жените, които са имали повече бременности, са приключили нормално раждане leykosensibilizatsiya е 4 пъти по-често от тези, които са абортирали аборти по време на бременност (съответно 33,6% срещу 7,2%). Честото откриване на тези антитела в кръвта на здрави, многобройни жени показва тяхната безвредност в репродуктивните процеси. От друга страна, увеличаването на честотата на кръвта при здрави жени и левкоаглутиниращи лимфоцитотоксични антитела, тъй като по-нормалната бременност, раждането се прекратява, по-скоро показва физиологичното, а не патологичното значение на споменатите видове изосенсибилизации. Продуктите с антитяла Protivoleykotsitarnyh са естествен процес, тъй като плодовете трябва да съдържат трансплантирани антигени, които не са съвместими с майката, и изглежда предпазва ембриона от вредното въздействие на имунните клетки на майката.

Според проучване при изследване на индексите на клетъчния имунитет при бременни жени с аборт не могат да бъдат открити значителни разлики в сравнение с жени с физиологично настъпила бременност. Значимост при трансформираща реакция на избухване на фитохемаглутинин, интензивност на реакцията на бласттрансформация на лимфоцити в смесена култура, съдържание на серумен имуноглобулин не са статистически различни. Едновременно с аборта, серумът на жените значително стимулира клетъчния имунитет значително по-често и при неусложнена бременност се открива серумен блокиращ фактор. По време на физиологичния ход на бременността, 83,3% от жените са диагностицирани със сенсибилизация на лимфоцитите към фетални антигени. При бременни жени с нормален аборт сенсибилизацията на клетките е по-слаба и по-рядка, а серумният блокиращ ефект обикновено липсва.

Разкритите разлики предполагат отслабване на блокиращите свойства на серума на бременни жени с предстоящи спонтанни аборти. Изглежда, че имунорегулаторните свойства на кръвния серум играят решаваща роля в развитието на бременността. С намаляването на свойствата на блокиране на серума се активират механизмите, свързани с абортите. Много учени са получили подобни данни.

Тази теория за ролята на серумните блокиращи свойства за поддържане на бременността не е известна на много изследователи. Основната им мотивация е, че има жени с нормална бременност, които нямат блокиращи антитела.

Освен това методите за определяне на блокиращи антитела не са стандартизирани и имат ниска чувствителност, така че те могат да получат подобни резултати точно и в различни лаборатории. Откриването на блокиращи антитела чрез смесена реакция на лимфоцитна култура също има няколко дефекта:

  1. Променливост на отговорите между различни пациенти и дори еднакви, но изпълнени по различно време;
  2. трудности при оценка на степента на потискане по отношение на блокиращата активност;
  3. чувствителността на метода е неизвестна;
  4. Няма стандартизация на метода и стандартите за оценка на резултата;
  5. Няма единен метод за интерпретиране на данните.

Въпреки това много групи изследователи смятат, че този проблем е имунологичен фактор при аборта. Смята се, че блокиращите антитела могат да действат по няколко начина. Те могат да бъдат насочени срещу антиген-специфични рецептори на майчините лимфоцити, което предотвратява отговора им към антигени на фетоплацентарната тъкан; или те могат да реагират с фетоплацентарни тъканни антигени и да блокират тяхното разпознаване от майчините лимфоцити. Счита се също, че блокиращите антитела са анти-идиотипични антитела, насочени срещу антиген-специфичните страни (идиоти) на други антитела, т.е. Рецепторните антигени на повърхността на Т-лимфоцитите могат да бъдат свързани и по този начин да предотвратят ефекта им върху ембриона. Има доказателства, че те могат да бъдат свързани с анти-HLA-DR антигени и антитела срещу Fc рецептор.

В допълнение към блокирането на антителата, има доказателства за ролята на лимфоцитните антитела срещу брачните лимфоцити. Повечето учени вярват, че те, подобно на блокирането на антителата, са резултат от нормална бременност. При 20% се открива след първата нормална бременност и 64% от тях имат много и са родили успешно жени. При жените с обичайния аборт те са много по-рядко срещани (от 9 до 23%).

Заедно с това има произведения, които предполагат, че наличието на неутрофилно-специфични антитела срещу бащините антигени при майката може да бъде придружено от тежка неутропения при плода. Неутрофилно-специфичните антигени NA1, NA2, NB1 и NC1 за първи път се характеризират от Lalezari et al. (1960). Допълнителни неутрофилни антигени NB2, ND1, NE1 са открити от Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978), ClaasF. И др. (1979).

N антигените са независими от други антигени, присъстващи на повърхността на неутрофилите, като HLA f. Най-важните антигени, които причиняват производството на антитела, са антигените NA1 и NB 1. Честотата на откриване на специфични за неутрофилите антитела варира от 0,2% до 20% при различни проучвания. Тази разлика се дължи на факта, че методите за откриване на тези антитела са въведени наскоро и тъй като тежката неутропения при кърмачета е рядка. Най-често тези деца развиват инфекцията навреме и много бързо се превръщат в сепсис. Поради това авторите препоръчват майчините кръвни тестове за неутрофилни антитела да се правят на всички новородени с неясна неутропения, особено на недоносени деца. При майката наличието на анти-неутрофилни антитела не индуцира Rh-подобна неутропения, при условие че те не са автоимунни.

E жени с аборт могат да бъдат открити автоантитела срещу собствени лимфоцити - лимфоцитотоксични автоантитела, които при жени с повтаряща се загуба на бременност се откриват в 20,5% от случаите, докато при физиологична бременност това не се открива.

Намалените серумни блокиращи свойства са свързани със съвместимостта на съпрузите с антигени на HLA системата (човешки левкоцитни антигени). Системата HLA или старото наименование "основен комплекс за хистосъвместимост" е група гени, протеини, които служат като маркери за идентичността на различните клетъчни повърхности, с които Т клетките взаимодействат чрез собствените си рецептори в имунния отговор. Те са открити за първи път при реакции на отхвърляне на трансплантация. HLA се състои от група гени I, II и III, които са разположени в хромозома 6. Тази система има огромен полиморфизъм и само в една хромозома броят на възможните комбинации от нейните гени е 3 х 106 .

HLA клас I включва HLA-AB и -C локуси - тези гени представляват група пептиди, които реагират с Т-цитотоксични (CD8 +) клетки.

Вторият клас включва сайтове HU \ DP, -DQ и DR - те взаимодействат главно с T-хелпери (CD4 +). Регион III получава клас гени, участващи предимно в възпалителния процес, включително компонентите на алела на комплемента C2, C4 и Bf (фактор на пропердин), както и TNF (фактор на туморната некроза) и редица изоензими. Освен това наскоро беше установено, че молекулите от клас I също взаимодействат с NK клетките, като по този начин предотвратяват клетъчния лизис.

Голяма група имуноглобулиноподобни NK клетъчни рецептори, открити в хромозома 19 - наречени neclasis loci HLA-E, -F и G. Той също така участва в имунните отговори, а HLA-G локусът се експресира върху феталния трофобласт.

Алелните варианти на гените имат различни честоти. Симптомът на честотата на алелите се използва като генетичен маркер на много патологични състояния.

През последните години интензивно се изследват връзките на HLA системата с различни заболявания. По този начин е установено, че автоимунни заболявания като артрит, 95% болест на Ройтерс, се наблюдават при пациенти с алела HLA B27, т.е. Това е почти два пъти по-често от този антиген сред населението.

HLA DQ4 е определен при 86,4% от пациентите с антифосфолипиден синдром. Ако имате съпруг/а HLA DQ 201 - в 50% от случаите става анембрион.

В присъствието на HLA B14 съпрузите трябва да бъдат изследвани за наличие на гена на адреногениталния синдром; при HLA B18 вероятността за дете с аномалии в развитието е висока.

При обичайния спонтанен аборт значително увеличаване на честотата на някои HLA алели и фенотипове: A19, B8, B13, B15, B35, Dr5, DR7 тяхната честота е 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% и 39,1% срещу 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% и 22,7%, съответно, при жени с неусложнена бременност.

В допълнение към фенотипа HLA, много учени смятат, че съвместимостта на съпрузите с HLA антигени играе много важна роля. Основната идея е, че когато съвместимостта с HLA системата не произвежда антитела, които играят роля на блокиращ фактор. Ако съпрузите са съвместими с повече от 2 HLA антигена, рискът от спонтанен аборт е почти 100%.

Съвместимостта на съпрузите в системата HLA и нейното значение за репродукцията отдавна са в центъра на вниманието на имунолозите и акушерките. Съществуват редица изследвания за ролята на лимфоцитната хирургия при лечението на конвенционален аборт, използвайки бащини или донорски лимфоцити или и двете. Има много привърженици на тази терапия.

В същото време има много противници на тази терапия, които вярват, че съвместимостта е малко вероятно да играе роля и че терапията с лимфоцити няма да има същия ефект като участието на привържениците на тази терапия.

Различни резултати се получават от методологично различни подходи за решаване на този проблем: различни групи пациенти, различен брой инжекционни лимфоцити, различни периоди на бременност, при които се прилага лечение и т.н.

Оригиналният изглед на системата HLA все още е в литературата.Според Chiristiansen OB et al. (1996), съвместимият ефект на родителските антигени може да е от неимунологичен произход. В експерименти с миши ембриони авторите разкриват съществуването на рецесивен летален ген, който е тясно свързан с миши HLA ембриони, хомозиготни за определен алел HLA, умиращи на различни етапи от ембриогенезата. HLA-подобният комплекс може да присъства при хората. Ако е така, родителската HLA съвместимост може да е второстепенна, отразяваща хомозиготността на ембриона за свързания с HLA летален ген.

По-нататъшните изследвания в тази област ще позволят по-точно определяне на позицията на HLA в репродуктивната система.

[1], [2], [3], [4], [5]