антиатерогенни

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • Структура и метаболизъм на МС
  • Ефект на МС върху нивата на липидите и липопротеините
  • Кардиопротекция чрез антиоксидантната активност на МС и нейната роля в управлението на оксидативния стрес
  • Инхибиращ ефект на MS върху производството на ROS и липидното прекисно окисляване
  • Модулация на антиоксидантните ензими от МС
  • Противовъзпалителни ефекти на МС
  • Ролята на RS в производството на вазодилататори и вазоконстриктори
  • Потискане на агрегацията на тромбоцитите от МС
  • Аспекти на безопасността при модифициране на MS
  • Резюме и заключение

Видео: Видео-статия: Червеното вино и неговите положителни ефекти върху здравето (февруари 2021)

елементи

  • атеросклероза
  • липиди
  • Натурални продукти
  • фармакология

абстрактно

Ресвератрол (RS), полифенолно съединение, намиращо се в гроздето и продуктите от грозде, включително вино, фъстъци и горски плодове, съществува в цис- и транс-изомерни форми. Смята се, че МС намалява нивата на циркулиращия холестерол на липопротеините с ниска плътност и намалява риска от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Възможно е обаче МС да разполага с допълнителни механизми за намаляване на риска от ССЗ, без да променя нивата на липидите. Целта на този преглед е да се изследват критично резултатите от скорошни изследвания за потенциалните ефекти на МС върху ССЗ. МС има няколко ползи за здравето, включително антиатерогенни, противовъзпалителни и противоракови ефекти. МС може също да предотврати липидно окисление, тромбоцитна агрегация, артериална вазодилатация и да модулира нивата на липидите и липопротеините. Като мощен антиоксидант, RS намалява оксидативния стрес и регенерира α-токоферол, което допълнително укрепва защитния механизъм на антиоксиданта. МС се счита за безопасна, тъй като не са наблюдавани значителни токсични ефекти, дори когато се консумират при по-високи концентрации. Тези доказателства идентифицират МС като ефективно антиатерогенно средство, което може да се използва за профилактика и лечение на ССЗ.

Ресвератролът (RS) се среща естествено като полифенол, намиращ се в гроздето и продуктите от грозде, включително вино, както и в други източници, включително ядки (Cavallaro et al., 2003). RS се среща и в корените на Polygonum cuspidatum (Polygonaceae) (Jang and Pezzuto, 1999). В гроздето MS присъства в кожата като свободна MS, както и пицеид (3-O-mono-D-глюкозид RS; Фигура 1). Доказано е, че МС има редица ползи за здравето, включително антиатерогенни, противовъзпалителни и противоракови ефекти (Das and Maulik, 2006; Sun et al., 2008; Udenigwe et al., 2008). Доказано е също, че МС осигурява защита срещу исхемично увреждане (Wang et al., 2002a) и невродегенеративни заболявания (Fremont, 2000; Hung et al., 2000; Sun et al., 2002). Съществуват редица проучвания за благоприятните ефекти на МС върху сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), с положителни ефекти, приписвани на неговия антиоксидант (Fauconneau et al., 1997; Martinez and Moreno, 2000; Sato et al., 2000) и антикоагулантни свойства (Bertelli et al., 1996b; Soleas et al., 1997). Предложени са различни антиатерогенни механизми за намаляване на риска от ССЗ, включително променен липиден метаболизъм.

Структури на транс и цис изомери на ресвератрол и пицеид.

Изображение в пълен размер

Целта на този преглед е да се изследват критично резултатите от скорошни изследвания за потенциалните ефекти на МС върху ССЗ. Този преглед разглежда доказателства в подкрепа на ефектите на МС върху атеросклерозата и за намаляване на риска от ССЗ чрез различни механизми, включително модулация на липидния метаболизъм, изчистване на свободните радикали и антиоксидантни ефекти, противовъзпалителни ефекти и агрегация на тромбоцитите.

Структура и метаболизъм на МС

RS, не-флавоноидно полифенолно съединение, съществува в цис- и транс-изомерни форми (3,4 ', 5-трихидроксистилбен, MW = 228, 2) и пицеид (Фигура 1). Бионаличността и метаболизмът на МС преди това са били широко проучени (Udenigwe et al., 2008). МС се метаболизира бързо в черния дроб и червата чрез глюкурониране и сулфонация (Bertelli et al., 1996a). Повече от 90% от метаболизираната МС може да присъства в плазмата на плъхове (Meng et al., 2004). При фармакокинетично проучване на МС при мишки, плъхове и хора е показано, че почти 24% от МС се екскретира с урината в рамките на 24 часа след приложение на 0,03 mg/kg телесно тегло. Тъй като обаче е открит в урината

Възможни антиатерогенни механизми на ресвератрол. ↑ Увеличение, ↓ Намаляване, ApoB, Apolipoprotein-B; CETP, протеин за транспортиране на холестеролов естер; COX, циклооксигеназа; FC, свободен холестерол; FFA, свободни мастни киселини; HDL, липопротеин с висока плътност; IL, интерлевкин; LDL, липопротеин с ниска плътност; Lpn (а), липопротеин-А; LPG, липиден пероксид; PGE, простагландин-Е; ROS, реактивни кислородни видове; RNS, реактивни азотни вещества; TC, общ холестерол; TD, триглицерид; TNF-α, фактор на туморна некроза алфа; VCAM, молекула на съдова клетъчна адхезия; VLDL, липопротеин с много ниска плътност.

Изображение в пълен размер

Кардиопротекция чрез антиоксидантната активност на МС и нейната роля в управлението на оксидативния стрес

Инхибиращ ефект на MS върху производството на ROS и липидното прекисно окисляване

Окисляването на LDL холестерол е силно свързано с риска от ССЗ (Holvoet, 2004). В микрозомите на черния дроб на плъховете на RS той инхибира желязото и индуцираното от ултравиолетовите лъчи пероксидация и предотвратява окисляването на LDL от мед (Fauconneau et al., 1997; Miura et al., 2000). МС може ефективно да предотврати окислителната модификация на LDL чрез инхибиране на липоксигеназната ензимна активност (Maccarrone et al., 1999; Kovanen and Pentikäinen, 2003). Съобщава се, че полифенолите в червеното вино, включително RS, инхибират LDL окисляването; установено е, че този ефект е по-силен от добре познатия антиоксидант а-токоферол (Frankel et al., 1993). MS също така предотвратява окисляването на полиненаситени мастни киселини, открити в LDL (Miller and Rice-Evans, 1995) и инхибира абсорбцията на окислени LDL в съдовата стена по зависим от концентрацията начин (Fremont, 2000), както и увреждане на липидите от пероксидация (Frankel and Waterhouse, 1993; Leighton et al., 1999).

MS потиска оксидативния стрес чрез увеличаване на синтеза на азотен оксид в исхемично реперфузирани тъкани (Хатори и др., 2002). Доказано е, че MS инхибира LPS-стимулираното производство на ROS (Martinez и Moreno, 2000) и инхибира индуцирания от тумор некрозис фактор (TNF) ROS и липидното прекисно окисляване в голямо разнообразие от клетки, включително миелоидни, лимфоидни и епителни клетки (Manna и др., 2000). RS инхибира липидната пероксидация чрез ефективно извличане на различни свободни радикали, включително пероксилни и хидроксилни радикали, в пост-исхемичен реперфузиран миокард (Ray et al., 1999). Инхибиране на индуцируемата азотна оксидна синтаза и предотвратяване на цитотоксични ефекти също са наблюдавани след лечение с МС (Tsai et al., 1999; Matsuda et al., 2000).

Bradamante et al. (2004) обяснява подробно механизма на действие на МС при инхибиране на липидната пероксидация. Предложени са различни механизми, чрез които МС проявява антиоксидантни ефекти (Zini et al., 1999). Първо, RS може да се конкурира с коензим Q и да намали окислителната верига III комплекс. Второ, установено е, че MS увеличава вътреклетъчния чистач на свободни радикали глутатион, тъй като MS поддържа жизнеспособността на клетките и инхибира окисляването (Savaskan et al., 2003). Трето, МС може да увеличи ендогенните антиоксиданти и фазите 2 ензими в кардиомиоцитите и тези повишени клетъчни защитни сили осигуряват защита срещу окислително увреждане (Cao и Li, 2004). Доказано е, че RS и неговите аналози са ефективни антиоксиданти срещу пероксидация на линолова киселина в мицели на натриев додецил сулфат и цетилтриметиламониев бромид (Fang et al., 2002; Fang and Zhou, 2008). Резултатите предполагат, че антиоксидантните ефекти включват почистване на умножаващи се пероксилни радикали върху повърхността на мицелата и регенериране на α-токоферол.

Модулация на антиоксидантните ензими от МС

Установено е, че лечението на МС намалява оксидативния стрес и предотвратява различни заболявания чрез повишаване на активността на няколко антиоксидантни ензима, включително супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион, глутатион редуктаза, глутатион пероксидаза и глутатион S-трансфераза в гладкомускулните клетки на аортните плъхове. (Yen et al., 2003; Li et al., 2006). Доказано е, че МС поддържа нива на глутатион в оксидативно стресирани мононуклеарни клетки от периферна кръв и повишава нивата на глутатион в лимфоцитите, активирани от човешки водороден пероксид (Losa, 2003; Olas et al., 2004). Силна индукция на метаболизиращи ензими на лекарства и гени на антиоксидант фаза II беше демонстрирана, когато плъховете бяха допълнени с 0, 3, 1 и 3 g/kg телесно тегло на ден RS в продължение на 28 дни (Hebbar et al., 2005). Значително намаляване на оксидативния стрес след лечение на МС чрез намаляване на липидния хидропероксид и увеличаване на антиоксидантните ензими, включително супероксиддисмутаза при плъхове с високо съдържание на мазнини, е показано от Rocha et al. (2009).

Противовъзпалителни ефекти на МС

Ролята на възпалението в процеса на атеросклероза се признава все повече през последното десетилетие. Възпалението играе важна роля във всички етапи на атеросклероза, включително началото, прогресията и образуването на плака. (Libby et al., 2002; Jawien, 2008). Предложени са противовъзпалителните ефекти на МС и основният механизъм in vivo и in vitro (Udenigwe et al., 2008). RS инхибира активността на циклооксигеназа-2, ензим, който произвежда PGE2, жизненоважен компонент на медииращото възпаление (Donnelly et al., 2004). Интерлевкин-6 участва като важен маркер в процеса на възпаление и прогресия на атеросклеротичните плаки (Ikeda et al., 2001). Доказано е, че култивираните миши макрофаги намаляват експресията, синтеза и секрецията на ген на интерлевкин-6 след лечение с RS (Zhong et al., 1999). Установено е, че възпалителният процес се потиска от МС чрез посредничеството на различни възпалителни маркери, като инхибиране на секрецията на стимулиращи фактора на колонията интерлевкин-8 и гранулоцитни макрофаги (Culpitt et al., 2003; Donnelly et al., 2004), молекули на адхезия на ендотелни левкоцити молекула на адхезия на съдови клетки-1 и инхибиране на секрецията на хистамин и фактор на некроза на тумора-α (Carluccio et al., 2003).

Инхибирането на ангиогенезата, предизвикана от съдов ендотелен растежен фактор, изглежда се появява в RS чрез нарушаване на ROS-зависимия път в ендотелните клетки на човешката пъпна вена. (Lin et al., 2003). Намаляване на фактор и провъзпалителен цитокин некротичен тумор-α също е демонстрирано от River et al. (2009) след лечение на Zucker RS ​​RS плъхове в доза от 10 mg/kg телесно тегло в продължение на 8 седмици. Pervaiz (2003) демонстрира ефекта на MS върху ефекта на ядрения фактор-KB, важен транскрипционен фактор, който регулира различни медиатори или възпаления, включително цитокини, растежни фактори и адхезионни молекули. МС има силен противовъзпалителен ефект чрез инхибиране на левкоцитната адхезия при плъхов модел на исхемия и реперфузия в доза от 0,7 mg/kg (Shigematsu et al., 2003).

Съобщава се също, че ендотелната дисфункция е важен рисков фактор за ССЗ (Rodriguez-Porcel et al., 2001). Fukuda et al. (2006) установяват, че МС значително увеличава миокардната ангиогенеза при експериментални плъхове, индуцирани от миокарден инфаркт чрез механизъм, медииран от съдов ендотелен растежен фактор. Saiko et al. (2008) изследват полезните ефекти на МС върху метаболизма на арахидоновата киселина, където е установено, че МС инхибира превръщането на фосфолипидите в арахидонова киселина. Освен това, RS потиска възпалението чрез инхибиране на циклооксигеназа-1,2; липоксигенази, епоксигенази и синтеза на простагландини и ейкозаноиди (Saiko et al., 2008). Хатори и др. (2002) и Hung et al. (2000) демонстрират инхибиране на възпалението и образуването на атеромична плака от MS чрез промяна на производството на азотен оксид от съдовия ендотел. MS модулира производството и секрецията на възпалителни медиатори, като по този начин потиска тромбогенната функция на полиморфонуклеарните клетки (Rotondo et al., 1998).

Ролята на RS в производството на вазодилататори и вазоконстриктори

Известно е, че ендотелните клетки регулират и поддържат баланс между вазодилататори като азотен оксид и вазоконстриктори като ендотелин-1 и също така намаляват риска от атеросклероза чрез предотвратяване на атерогенезата (Davignon and Ganz, 2004). Съобщава се, че МС влияе и поддържа баланс между производството на вазодилататори и вазоконстриктори (Fan et al., 2008). Намаленото производство на азотен оксид води до вазоконстрикция, агрегация на тромбоцитите и оксидативен стрес. RS инхибира допълнително ензима циклооксигеназа-1, който е мощен вазоконстриктор и играе важна роля в агрегацията на тромбоцитите (Szewczuk et al., 2004). Установено е, че в ендотелните клетки на белодробната артерия се повишава активността на синтазата на азотен оксид при лечението на МС, което предполага пряка връзка на азотния оксид във вазорелаксацията (Klinge et al., 2003). Доказано е, че MS увеличава експресията на азотен оксид синтаза и по този начин потенциално защитава перфузираните работещи сърца (Hattori et al., 2002), въпреки че MS не е показала такъв защитен ефект при нокаутиращи мишки на синтаза на азотен оксид (Imamura et al., 2002). ). Тези резултати потвърждават ефекта на МС върху балансирането на вазоконстриктори и вазодилататори, като по този начин предотвратяват агрегацията на тромбоцитите и оксидативния стрес, което води до намален риск от ССЗ.

Потискане на агрегацията на тромбоцитите от МС

Агрегацията на тромбоцитите играе важна роля в медиирането на атеросклерозата, като тромбоцитите се прилепват към клетъчните повърхности, освобождават растежен фактор, получен от тромбоцитите и предизвикват атеросклероза. Повишената или влошена агрегация на тромбоцитите води до различни усложнения, включително инфаркт на миокарда, исхемия и инсулт. Доказано е обаче, че MS инхибира агрегацията на тромбоцитите (Bertelli et al., 1996b; Bhat et al., 2001; Fan et al., 2008). Потискането на агрегацията на тромбоцитите от MS при зайци, допълнено с хиперхолестеролемична диета и намалена атеросклероза при генетични хиперхолестеролемични мишки също е демонстрирано (Zini et al., 1999; Wang et al., 2002b). Не е доказано обаче, че МС показва такива ефекти в цяла кръв, тъй като механизмът може да бъде инхибиране на митоген-активирани протеинкинази в тромбоцитите (Kirk et al., 2000). Доказано е, че различни механизми на действие на МС инхибират тромбоцитната агрегация, включително инхибиране на адхезията на тромбоцитите към тип I колаген, основна стъпка в активирането на тромбоцитите. Olas et al. (2002) са показали, че предварителната обработка на тромбоцитите с RS предотвратява LPS или тромбин-стимулирана адхезия на тромбоцитите към колаген и фибриноген. Тези открития осигуряват по-добър преглед на супресивния ефект на МС върху агрегацията на тромбоцитите.

Аспекти на безопасността при модифициране на MS

Няколко проучвания при хора и различни животински модели показват липсата на значителни токсични ефекти след добавяне на МС в широк диапазон на дозата. Не са наблюдавани перорални ефекти при плъхове след перорално приложение на 20 mg/kg дневно в продължение на 28 дни (Juan et al., 2002). Дозите, използвани в тези проучвания, са 1000 пъти по-високи от количеството, консумирано от хората, които пият по една чаша червено вино на ден. Освен това не са наблюдавани нежелани ефекти при плъхове, допълнени с MS при 300 mg дневно в продължение на 4 седмици (Crowell et al., 2004). Boocock et al. (2007) не показват никаква токсичност при хора, прилагани с единична доза МС до 5 g. Резултатите от тези проучвания предполагат, че МС може да се консумира заради благотворните му ефекти без видима токсичност.

Резюме и заключение