Алкаптонурията е наследствено нарушение в метаболизма на ароматните аминокиселини фенилаланин и тирозин, при което поради липсата на активност на хомогенатния ензим хомогентизинова киселина тази киселина не се разгражда, а се натрупва в организма и се екскретира в урината. Неговият полимер (охронотичен пигмент) импрегнира брадитрофните тъкани.
Въвеждане на клинични симптоми
Алкаптонурията се характеризира с:
- натрупване на хомогенизирана киселина в организма,
- наличието на хомогенизирана киселина в урината,
- видими, функционално безвредни симптоми на очите и ушите,
- деактивиране на промените в опорно-двигателния апарат,
- увреждане на други органи (KVS митрални и аортни стенози, бъбреци, простата).
Етиология и патогенеза
Епидемиология и генетични аспекти
Наблюдението на алкаптонурия, описано от Garrod, е проучено по-подробно от Hogben et al. (5), които потвърдиха през 1932 г., че се наследяват по автозомно-рецесивен начин. Те установили, че около половината от засегнатите лица идват от семейни бракове.
Siťaj, Červeňanský, Urbánek, Huttl и други (6-11) допринасят значително за познаването на клиничните прояви на алкаптонурия и охроноза. През 1947 г. Siťaj (6) диагностицира и описва първия случай на алкаптонурия и до 1953 г. той и екипът му събират 102-членна група пациенти от 15 семейства, като по това време са описани приблизително 100 случая, предимно изолирани случаи. в световен мащаб. Между 1956 и 1960 г. други засегнати семейства са регистрирали общо 28, а броят на алкаптонуриците се е увеличил до 182, от които 43 са имали охроноза. Словакия, заедно с Доминиканската република, влезе в световната литература като страната, в която е установена най-високата честота на алкаптонурия (1 на 19 000 жители). В същото време в света се съобщава за 1 случай на 250 000 до 1 милион население. Повишената честота в Словакия се обяснява с факта, че пациентите идват от планински райони, където отделни райони се развиват като генетични изолати с чести бракове на свързани родители. Трябва обаче да се припомни, че активният метод за търсене на пациенти, който има традиция от над 50 години в Словакия и датира от първия случай, описан от Siťaj, също допринесе за размера на досиетата.
Siťaj, Červeňanský и Urbánek (6 - 10) се занимават с описанието на охронозата и нейното развитие при пациенти с AKU, както и с нейната подробна клинична картина и прояви върху ставите. Резултатите са публикувани в монографията Alcaptonuria and Ochronosis (1956), която е първата в световната литература (7). Техните пионерски творби все още се цитират. Sršen и сътр. (12 - 15) от изследователската лаборатория по клинична генетика в Мартин проследява техните епидемиологични проучвания и продължава в генетичното изследване на пациенти с AKU в Словакия. Институтът по молекулярна физиология и генетика на Словашката академия на науките в Братислава и Научният факултет на Карловия университет в Братислава участваха в молекулярната характеристика на мутациите в словашката популация (16 - 18). Повечето от наблюдаваните семейства произхождат от населени места в Словакия, които са проучени от Siťaj a spol. (6 - 10), а по-късно Ровенски продължи работата си с колеги и генетично Бошак в сътрудничество с работните места в Братислава (19 - 21).
Молекулярно-генетичните проучвания в AKU дадоха изненадващата констатация, че ензимният дефект на HGD не се причинява от една мутация, както се смяташе първоначално, а от няколко мутации, открити както в кодиращите, така и в некодиращите региони на гена HGD. Към 2000 г. в кохорта от над 100 пациенти от няколко страни по света са идентифицирани повече от 40 различни мутации, които причиняват AKU (16, 26). В момента има поне 67. Повечето мутации са миссенс мутации, при които един нуклеотид в ДНК молекула е заменен. Най-често срещаната мутация в Европа, която представлява около 20% от всички мутации, е Met368Val (обмен на метионин за валин на позиция 368), в Доминиканската република Cysl20Trp, в Словакия IVS5 + 1G ^ A (25).
Клинична картина - развитие във времето
Първите симптоми на алкаптонурия се появяват при новородени. Урината им потъмнява във въздуха, оставяйки кафеникаво-черни петна по памперсите им. При контакт с алкален сапун петна се подчертават и не могат да се измият. Характеризира се и с тъмна ушна кал, която се появява след раждането. Симптомите на тъмната урина и ушната кал остават повече от единствените клинични прояви на алкаптонурия. Засега в организма, засегнат от това метаболитно разстройство, протича много по-сериозен процес. Окислителната полимеризация на хомогентизиновата киселина произвежда охронотичен пигмент, който се установява в брадитрофните тъкани и ги оцветява в кафеникавокафяво. По принцип това е доброкачествен процес, който отдавна не се забелязва.
Първите признаци за премахване на защитата на охронотичния пигмент могат да бъдат открити чрез произволно изследване в предния сегмент на окото. Охронотичната пигментация на очните структури се среща при приблизително 70% от пациентите. В допълнение към склерата, бучките на охронотичния пигмент се появяват и в конюнктивата и роговицата. Тъй като подобна пигментация на роговицата не се наблюдава при други болестни състояния, този симптом се счита за патогеномичен за алкаптонуричната охроноза. Skinsness (27) описва пациент, който е бил енуклеиран от едно око (другото загубено при нараняване) за пигментирано петно на склерата, считано за меланосарком. След случайната смърт на пациента обаче аутопсията разкрива, че това е алкаптонурична охроноза с очни пигментации. Най-забележими са пигментните петна по склерата. Обикновено се появяват през третото десетилетие при 2/3 от пациентите с алкаптонурична охроноза. В по-напреднал стадий те са видими с просто око (Фигура 1). При откриване трябва да се изключи хронично отравяне с фенолни вещества, арсен и олово, болест на Адисън и синя склера при остеопатироза. При определяне на диагнозата авторитетната пикочна находка е характерна за алкаптонурията. Пациентите не търсят медицинска помощ за нарушения на зрението с изображение на алкаптонурия, те са без затруднения.
Наред с очните прояви, на слуховия орган се появяват и видими охронотични промени. Промените в цвета на ушите са видими след 10 - 15-тата година от живота. Подробно хистологично изследване на темпоралната кост е извършено от Brunner (28) и е установено натрупването на охронотичен пигмент в костните и мембранните му части. Промените в ушите се извършват незабележимо, бавно и пациентите са склонни да бъдат предупредени за сиво-синия оттенък на ушите от своите роднини. На хрущяла можете да видите безболезнени, твърди, груби подутини, здраво свързани с основата и полупрозрачни през нежната кожа до тъмносиньо до лилаво. Първите изпъкнали хребети се появяват на долното рамо на антеликса, по-късно през антелика, във фоса триъгълни, в кавум конхе, в кимбето и в трагуса. В напреднал стадий понякога могат да възникнат деформации на ухото (Фигура 2). Външният слухов проход е непроменен, ушната кал е тъмнокафява, тъпанчето е по-тъмно, тъпо, често обърнато, с нетипичен рефлекс, със синкав оттенък и в повечето случаи върху него има варовикови натрупвания. Пациентите могат също да имат загуба на слуха на hypacusis mixta с по-изразено възприятие. Проявите на алкаптонурия в слуховия орган са характерни и често водят до диагностициране на това заболяване.
Също типични за алкаптонуричната охроноза са промените на кожата, особено кафеникава или синкава пигментация на кожата под мишниците, по лицето, шията и ръцете, рядко по ноктите. Поради тяхната видимост те могат да бъдат важни за ранната диагностика на алкаптонуричната охроноза.
Охронотичният пигмент също се утаява върху вътрешните органи. В областта на сърдечно-съдовите системи това е миокардът и кръвоносните съдове. Не са открити статистически значими миокардни нарушения, наблюдавано е само по-ранно начало на склеротични промени в аортата. Уролитиаза се съобщава при повече от половината от пациентите, а случаи на нефропатия се съобщават рядко.
От клинична гледна точка най-сериозният процес протича върху ставите като т.нар охронотична артропатия. По същество това е дегенеративен процес с известен генезис с подчертана тенденция към увреждане. Фокусът на клиничните прояви на охронотичната артропатия е от началото на гръбначно заболяване. Първите субективни трудности се появяват в края на третото десетилетие. Според пола значителното преобладаване на мъжете спрямо жените е 2: 1. Обективната находка разкрива изравняване на гръдната кифоза и лумбалната лордоза, лека скованост с тенденция към влошаване. В по-напреднал стадий се наблюдава постепенно неравномерност на контурите на гръбначния стълб с неравномерно изпъкване на спинозните израстъци и пълна анкилоза на целия лумбален и гръден отдел на гръбначния стълб. Гръбначният стълб е твърд, неправилен и контурите не се променят по време на завоя напред (Фигури 3, 4 и 5). Шийният отдел на гръбначния стълб запазва своята подвижност за относително дълго време, въпреки значителните скиаграфски промени. В напреднал стадий, гръбната флексия и ротационните движения са ограничени, с напреднала глава. В резултат на дегенеративни промени на плочите междупрешленните пространства се стесняват, което води до намаляване на общата телесна височина до 8 см за 20 години.
Рентгеновото изследване разкрива характерното калциране на междупрешленните дискове на гръбначния стълб (Фигура 6). Остеолитични и хиперпластични промени и вторично реактивно образуване на кости се появяват върху телата на прешлените. Образуват се остеофити, понякога дори масивен костен мост от типа на анкилозиращата хиперостоза. Калцификацията на някои периферни връзки може да има характер на псевдосиндесмотичен мост. На плочите на ранните етапи вече се образуват кухинни образувания, това са т.нар вакуум феномен. Има стеснена цепнатина в междупрешленните стави и има реактивна субхондрална склероза.
Понякога се открива калцификация в областта на лигаментите между остистите израстъци. Фрактури на поротични прешлени са установени рядко, от друга страна, удебеляването на костната структура, което прилича на остеит на Paget, не е необичайно.
Докато гръбначният стълб е засегнат при всички пациенти с охронотична артропатия, периферните стави са засегнати често, но не задължително. Въз основа на анализа на 26 пациенти с охронотична артропатия може да се твърди, че малките стави са пощадени и големите стави са засегнати в следния ред: коленете (64%), раменете (42,3%) и тазобедрените стави (34,6%) (6 ).
Находката в областта на коляното по същество е артритна. Той се различава от геноидния остеоартрит по по-ранно начало (средно на 39 години), по-бърза прогресия и по-големи деформации. Хидропс се наблюдава при 30,4% от нашите пациенти. Hüttl и сътр. (11) Въз основа на поредица от изследвания те установиха, че синовиалният излив има невъзпалителен, дразнещо-дегенеративен характер. Отпадъчните води са жълтеникави и цветът не се променя дори след дълго престояване във въздуха, което показва ниска концентрация на хомогенизирана киселина. От нозографска гледна точка е значително откриването на хистиоцити с кафяво-виолетови до синьо-черни цитоплазматични включвания, за които може да се приеме, че представляват фагоцитиран охронотичен пигмент. Намирането на хистиоцити с пигментни включвания в цитоплазмата е описано от Huttl et al. (11) като първата в световната литература. Рентгеновите лъчи показват сходни промени в охронотичната артропатия, както при остеоартрит, находката често е асиметрична. Характерна особеност е образуването на хлабави калцирани и вкостенени тела с големината на грах и по-големи, различни форми. Това е охронотична хондроматоза. Основната разлика между гениталния остеоартрит и охронозата на коляното е в по-бързата прогресия и по-напредналите констатации във връзка с възрастта на охронотика.
В областта на раменните стави в ранните етапи на охронозата се появяват болезнени епизоди от типа на хумероскапуларната периартропатия, които вероятно са свързани с отлагането на пигментни и варови отлагания в ротаторните сухожилия. Движението постепенно се намалява поради прибиране на ставната капсула, разрушаване на хрущяла и съседните костни структури.
Рентгеновите снимки на раменните стави показват признаци на осифицираща ентезопатия в ранните етапи. Въз основа на анализа на 42 охронотика, Siťaj (7) заявява, че повече от 25% от пациентите имат варови отлагания в областта на ротаторите на рамото. В следващия курс, около 50-годишна възраст, се развиват дегенеративни промени с екзостоза в долния ръб на ставната ямка, по-късно с цистоидно изчистване, възли и разрушаване на главата на раменната кост. Това откритие е коренно различно от патогенния остеоартрит и патогномонично за охронотична артропатия на рамото.
Тазобедрените стави са засегнати само в по-късните етапи на охронозата, при около една трета от пациентите. Курсът е по-бърз, отколкото при конвенционалната коксартроза и води до почти пълно ограничаване на подвижността.
Рентгеновото изследване разкрива картина на тежка коксартроза при някои пациенти. Cervenansky a spol. (10) опишете охронотичната ентезопатия около тазобедрената става и посочете елективното отлагане на охронотичния пигмент в сухожилията.
Съвпадение на алкаптонурична охроноза с други заболявания
Японски автори Kihara et al. (30) описва едновременното съществуване на охроноза и ревматоиден артрит при 64-годишна жена. Те откриха типични промени в междупрешленните дискове с магнитен резонанс, което показва охронотична артропатия. В същото време те откриват симптоми на ревматоиден артрит с положителен ревматоиден фактор и възли на китките, чиито хистологични находки са съвместими с dg RA. Авторите заключават, че съществуващата охронотична артропатия може да е маскирала проявата на РА и е затруднила диагностицирането.
Заключението и на двата случая показва, че охронотичният процес забавя развитието на възпалителни прояви на болестта на Бехтерев и ревматоидния артрит и го прави по-доброкачествен.
Диагностика
Диагнозата алкаптонурия се основава на откриването на хомогентизова киселина в урината. Не се среща в урината на здрав човек. Лабораторните доказателства за хомогентизовата киселина се основават на нейните редуциращи свойства.
Диагнозата на охронозата се основава на откриването на пигментни петна по очните структури, върху сиво-синьото полупрозрачно оцветяване на кожата на ухото и подмишниците и на рентгеновата находка на калцирани междупрешленни дискове. В по-напредналия стадий на заболяването нередовните изпъкнали остисти процеси на гръдния и лумбалния отдел на гръбначния стълб са типични за охронотичната артропатия, а откриването на пигментни включвания в синовиалните изливни клетки също е специфично.
Терапия
Тъй като причинно-следственото лечение на алкаптонурия все още не е налично, терапевтичните интервенции по същество са в три посоки:
- намаляване на отделянето на хомогентизова киселина с урината,
- намаляване на охронозата,
- терапевтично-превантивни интервенции за въздействие върху охронотичната артропатия.
За да се намали образуването на хомогентизинова киселина и отделянето й с урината, през последните десетилетия са изпробвани различни диетични интервенции, витамини, хормонални и други препарати с неопределен и в някои случаи само преходен ефект.
Алкаптонурията като вродено метаболитно заболяване вече е добре дефинирана днес. Генната терапия преминава от фазата на експериментите с модели към етапа на клинично приложение при хората и може да се надяваме, че тя ще бъде въведена в лечението на алкаптонурия в бъдеще. Решението би било да се замени липсващата хомогенатна диоксигеназа, но прилагането на рекомбинантна хомогенатна диоксигеназа все още изисква задълбочени проучвания на разпределението на изомеразата и други ензими, които следват в метаболитния път.
Терапевтичните и превантивни интервенции, насочени към въздействие върху охронотичната артропатия, по същество са същите като тези, използвани при лечението на дегенеративни заболявания на гръбначния стълб и ставите на крайниците. Прилагат се нестероидни антиревматични лекарства, физиотерапия, балнеолечение с рехабилитация, предотвратяват се деформации и се извършват ревмохирургични процедури при необходимост. Много е важно да се изследват всички новозаловени деца с алкаптонурия, тяхното постоянно наблюдение, диета и начин на живот, правилният избор на спорт и особено подходящата работа.
В тази връзка научно-изследователската и практическата дейност на работната група на проф. Хорнет в Медицинския факултет на Карловия университет в Мартин. При деца с алкаптонурия препоръчва леко намаляване на дневния прием на протеини, богати на фенилаланин и тирозин, прилагането на аскорбинова киселина, допълнена с витамини Е, А и селен. Освен това той препоръчва режим за спестяване на ден, който спестява засегнатите от предразположение големи стави и гръбначен стълб и съответния избор на работа.
Соматичната генна терапия при хора преминава от фазата на моделни проучвания към етапа на клинично приложение и се надяваме, че тя ще бъде въведена в бъдеще при лечението на алкаптонурия. В момента се провежда клинично изпитване на нитизинон за лечение на алкаптонурия (38, 39). Нитизинон блокира образуването на хомогентизова киселина чрез инхибиране на ензима 4-хидрокси-фенилпируват диоксигеназа (HPPD). Нитизинон инхибира 4-хидрофенилпируват диоксигеназата чрез бързо обратимо свързване. Това причинява директно фармакологично намаляване на производството на HGA чрез блокиране на пътя на разграждане на тирозин и теоретично предотвратяване на натрупването на HGA. Нитизинон е одобрено от FDA и EMA лекарство за лечение на тип I тирозинемия.
Заключение
Нитизинон е първото фармакотерапевтично средство за предотвратяване развитието на охроноза. В момента се провежда клинично изпитване за ефикасността и безопасността на това вещество при пациенти с алкаптонурия.