елементи

ограничението

Връзка на CR, сиртуини, автофагична мрежа за удължаване на живота. ( а ) CR и ресвератрол активират медиирана от сиртуин автофагия, като по този начин удължават продължителността на живота (вж. Morselli et al., Този проблем). ( б ) Интеграционен панел а с маршрута TOR

Изображение в пълен размер

По същия начин има силен случай, че NAD (+) -зависими деацетилази, наречени сиртуини като SIRT1 и Sir2, участват в стареене и свързани с възрастта заболявания. 6, 7 сиртуини и mTOR са показали, че участват в една и съща пътека на дълголетието. Важно е, че ресвератролът, активатор на сиртуин, антагонизира пътя на mTOR/S6K. Следователно две схващания, че CR удължава продължителността на живота чрез активиране на сиртуин или инактивиране на TOR, се допълват: CR инактивира частично mTOR пътя чрез активиране на SIRT1 (Фигура 1b).

В допълнение, сиртуините и TOR имат противоположни ефекти върху автофагията независимо един от друг. Както е показано от Morselli et al. (този проблем), сиртуин-1 не е бил необходим за индуциране на автофагия от рапамицин. И обратно, сиртуин-1 може да деацетилира основни автофагични модулатори, като ATG5 и ATG7, за да индуцира автофагия. В допълнение към независимите ефекти върху общите цели (като автофагия), сиртуините могат да противодействат на пътя на TOR както нагоре, така и надолу по течението на mTOR (Фигура 1b). Следователно сиртуините и пътят на TOR образуват сложна контрастна мрежа с автофагията на един от техните ефектори надолу по веригата.

И ето третия обсъден въпрос: какво е значението на автофагията в дълголетието. Необходим ли е CR за удължаване на живота? Би ли било достатъчно само да увеличите автофагията (без активиране на сиртуин или инхибиране на TOR), за да живеете по-дълго? Може ли животът да бъде удължен, без да се активира автофагията? Поне за червеите и мухите отговорът на първия въпрос изглежда е да, докато отговорът на другите два въпроса все още е неясен.

Както показват Kroemer et al. (Този проблем), ресвератролът и диетичните ограничения само удължават живота на автофагопрофилирани нематоди, докато тези благоприятни ефекти върху дълголетието са премахнати чрез нокдаун на основния автофагичен модулатор Beclin-1. Заедно с подобни резултати в литературата, това предполага, че автофагията е много важен компонент за удължаване на живота. Автофагията обаче е толкова важна клетъчна функция, че нейното инхибиране би съкратило продължителността на живота, независимо от ролята му в процеса на стареене. Това би попречило на определянето на ролята му в остаряването.

Въпреки че индуцирането на автофагия увеличава жизнеспособността при дрозофила, Atgl, генът, който стимулира автофагията, също инхибира пътя на TOR. 17 За разлика от това, активирането на автофагия инхибира TOR. 17 Единственият механизъм за дълголетие ли е автофагията? Въпреки че пътищата на дълголетието се сближават по автофагия, те се сближават по автофагия чрез TOR и сиртуини. Допълнителни ефекти от инхибирането на TOR може да са необходими за дълголетието. В това отношение инхибиторната автофагия е една (но не единствената) крайна точка на TOR-индуцираното стареене (Фигура 1b). Например, рапамицин инхибира агрегацията на полиглутамин, независимо от автофагията, като намалява протеиновия синтез. Инхибирането на транслацията е достатъчно, за да удължи живота при Caenorhabditis elegans (вж. Справка 9). Въпреки че антистареещият ефект на CR може да бъде свързан с автофагия, 19 автофагия не е достатъчна, за да удължи живота. 19.

Грубо казано, автофагията е разграждане на вътреклетъчните компоненти в лизозомите. Лизозомната теория за стареенето (или „акумулаторна“ теория за натрупване на стареене) е формулирана преди половин век. Тази теория обяснява някои признаци на стареене, като натрупването на липофусцин и отчасти невродегенеративни заболявания. Недостатъчната автофагия е свързана с някои други заболявания и състояния. Лизозомният дефицит не може да обясни други атрибути на стареенето, като менопауза и инсулинова резистентност.

Има и други предизвикателни въпроси, пред които е изправена лизозомната теория за стареенето. Защо неуспехът на автофагията при всички видове от дрожди до хора? Толкова ли е занемарена автофагия като клетъчна функция, която причинява стареенето като цяло? Има ли присъщ проблем с автофагията, който не би могъл да бъде решен от природата? Или може би автофагията е един от „върховете на айсберга“ на нещо друго. Този основен процес не е нито повреда в поддръжката, нито случайни повреди, а квазикалорично зависима програма, безплодно продължение на развитието на развитието. 1, 11 Пътищата за чувствителност на хранителни вещества са от съществено значение за растежа и развитието. Тяхното инхибиране или нокаут е летално в ранното развитие. Това е пример за антагонистична плейотропия. Мрежата за чувствителност на хранителни вещества и стимулиране на растежа е полезна и необходима в началото на живота, но причинява стареене в по-късен живот. Тъй като развитието и растежът са универсални характеристики на живота, стареенето също е универсално. Но сега можем фармакологично да потиснем стареенето.

За предпочитане лекарството против стареене не трябва да пречи директно на автофагията, а трябва да действа нагоре по веригата (напр. Sirtuins и TOR), за да инхибира причината за стареенето и всички негови прояви. Като пример посочвам рапамицин. Може да се твърди, че мутантните животни с дефицит на TOR имат растеж и други дефекти. Въпреки това, за разлика от генетичния нокаут, фармакологичното инхибиране на mTOR с рапамицин може (и трябва) да се извършва при възрастни индивиди, като по този начин се предотвратява инхибирането на mTOR по време на растеж и развитие. (Защо трябва да помислим за предотвратяване на стареенето на децата?). Също така не е необходимо да се инхибира напълно mTOR и рапамицинът може да няма странични ефекти при ниски дози, тъй като дори при високи дози нежеланите му реакции са минимални. Активните автофагични активатори като рапамицин, ресвератрол и метформин са добре поносими лекарства. За разлика от него, няма лекарство, което директно да активира автофагията в клетките на бозайници и дори да го направи, такъв химикал може да има странични ефекти върху и извън целта.

Конфликт на интереси

Авторите не декларират никакъв конфликт на интереси.