абстрактно

Заден план:

Данните сочат, че хората, които са по-чувствителни към психологически стрес, са изложени на повишен риск от развитие на затлъстяване. Биологичните механизми, лежащи в основата на това явление, обаче са слабо разбрани. Цитокините лептин, интерлевкин-1 (IL-1Ra) и рецепторен антагонист на интерлевкин-6 (IL-6), играят ключова роля в метаболизма на мазнините и са съобщени анормални нива на циркулиращи протеини при затлъстели хора и лица, изложени на стрес.

Това проучване изследва дали отговорите на цитокините към остър психически стрес са свързани с затлъстяване при здрави млади жени.

Дизайн и елементи:

Лабораторно проучване на 67 жени на възраст 18-25 години, които са приети от University College London.

размери:

Височината, теглото и обиколката на талията бяха измерени и теглото на телесните мазнини беше определено чрез биоелектричен анализ на импеданса на тялото. Извършено е лабораторно тестване за психологически стрес и са регистрирани кръвното налягане и сърдечната честота на изходно ниво, по време на две умерени задачи (Stroop и Speech) и по време на възстановяване 40-45 минути след стрес. За определяне на циркулиращите цитокини са използвани кръвни проби, взети на изходно ниво, непосредствено след стрес и 45 минути след стрес. Взетите проби от слюнка, взети през цялата сесия, са оценени за кортизол.

резултатите:

Няколко фактора могат да допринесат за индивидуалната променливост в отговор на стреса, включително генетично предразположение, пол, ранен живот и текущи събития. Излагането на хроничен стрес е свързано с нерегулиран отговор на HPA и/или SNS и има все повече доказателства за връзка между хроничния стрес и коремното затлъстяване. Хронично стресирани, социално подчинени маймуни cynomolgus развиват повече интраабдоминални мазнини, отколкото техните не подчертани колеги. При хората хроничният стрес на работното място и ниският социално-икономически статус са свързани с повишен риск от коремно затлъстяване, общо затлъстяване и метаболитен синдром, независимо от традиционните рискови фактори като пушене, диета и упражнения. Проучванията в напречно сечение също съобщават за повишена честота на централно затлъстяване при хора с депресия, въпреки че причината за това явление остава неясна. 19, 20 Забележително е, че наблюдаваните асоциации на депресия и нисък социално-икономически статус с централно затлъстяване са особено силни за жените, което предполага, че жените могат да бъдат изложени на най-голям риск от неблагоприятните ефекти на стреса.

Въпреки доказателствата за ролята на осите HPA и SNS при затлъстяване, точните биологични механизми, лежащи в основата на връзката между стреса и затлъстяването, остават неясни. Един от възможните механизми могат да бъдат цитокините. Затлъстяването е свързано със състояние на нискостепенно хронично системно възпаление и хората със затлъстяване имат повишени нива на циркулиращи количества от различни възпалителни маркери, включително цитокини лептин, антагонист на рецептора на интерлевкин-1 (IL-1Ra) и интерлевкин-6 ( IL-1Ra). 6). Лептинът е значително повишен (приблизително четири пъти) при затлъстели хора и корелира с процента телесни мазнини. Ефектът е забележителен и за IL-1Rα; серумните нива на IL-1Rα са седем пъти по-високи при пациенти със затлъстяване, където те са в положителна корелация с ИТМ. За разлика от това, при някои групи пациенти със затлъстяване се съобщава за леко повишени нива на циркулиращ IL-6, но не и при други. Проучванията в напречно сечение също показват положителна връзка между нивата на циркулиращ лептин, IL-1Rα и IL-6 и централните и общите нива на затлъстяване при здрави затлъстели хора 21, 22, 23, докато индуцирана от гастропласт операция за отслабване или диета в болезнено състояние пациенти със затлъстяване води до паралелно намаляване на циркулиращите нива на тези цитокини. 21, 22, 23

Данните от проучвания при хора показват, че цитокините са чувствителни към психологически стрес. Съобщава се за повишени нива на циркулиращи възпалителни цитокини при хора с високи нива на възприет ежедневен стрес, хора с нисък социално-икономически статус и лица, полагащи грижи за дементиран съпруг. Анормални плазмени нива на цитокини са установени и при хора с депресия и при пациенти с посттравматично стресово разстройство. В допълнение, нашата група и други преди това са показали, че различни остри стресови фактори модулират нивата на циркулиращия циркулин при здрави хора и животни. 25, 28 Следователно предположихме, че стресът може да насърчи затлъстяването, като стимулира повишаването на цитокините. За да проверим тази хипотеза, изследвахме връзката между измерването на адипозността и цитокините, сърдечно-съдовите и невроендокринните реакции на стреса при здрави млади жени.

методи

участници

Общо 67 здрави жени на възраст 18-25 години са приети от University College London. Доброволците бяха прегледани чрез структурирано интервю, за да се уверят, че са здрави, нямат предишна анамнеза за съответно физическо или психическо заболяване и не приемат никакви лекарства. Две други жени бяха тествани, но бяха изключени от анализите, тъй като едната имаше много наднормено тегло с ИТМ 43, 4, докато другата беше с много поднормено тегло (ИТМ 15, 6). Участниците бяха инструктирани да не консумират кофеинови напитки или алкохол през 12-те часа преди срещата и да се въздържат от прекомерни упражнения. Освен това бяха помолени да не приемат аспирин, ибупрофен или антибиотици 10 дни преди теста, за да се избегне закуска с високо съдържание на мазнини и да им се даде обяд с ниско съдържание на мазнини преди срещата.

Антропометрични мерки

Измерванията на теглото, височината и обиколката на колана са получени по стандартизирани методи. ИТМ се изчислява като телесно тегло в килограми, разделено на ръст в квадратни метри. Обиколката на колана е измерена по средата между най-ниското ребро и лумбалния хребет. Теглото на телесните мазнини се определя с помощта на анализатор за телесен състав на Bodystat 1500 (Bodystat, Douglas, Isle of Man). Процентът на мазнините се изчислява като тегло на мазнините, разделено на общото телесно тегло (мазнини + постно).

Лабораторно психологическо стрес тестване

Участниците бяха тествани индивидуално следобед в лаборатория с контролирана светлина и температура. След въвеждане на венозната канюла в долната част на ръката за вземане на кръв, участниците бяха събрани за 30 минути. Впоследствие те изпълниха две 5-минутни поведенчески задачи под натиск на времето. Първата беше компютърна задача за намеса в цветна дума, която включваше постепенно представяне на целеви цветни думи, отпечатани в неподходящ цвят. Задачата беше да натиснете клавиша на компютъра, който съответстваше на позицията в долната част на екрана с име на цвят, в която беше отпечатана целевата дума. Втората задача беше публична реч. Пред участниците беше представен хипотетичен сценарий, в който те бяха погрешно обвинени в кражба и им беше дадено указание да говорят в тяхна защита. Казаха им, че речта им ще бъде записана на видео и по-късно ще бъде оценена за ефективност и плавност. След като изпълни задачите, той си почива до края на срещата. Един елемент от скалата на Ликерт е използван за измерване на субективния стрес в началото (в края на периода на почивка), след всяка от задачите и след това 45 минути след края на задачата; резултатът може да варира от 1 (без стрес) до 7 (много високо напрежение).

Сърдечно-съдови и невроендокринни мерки

Статистически анализ

Субективните и биологичните отговори на задачите бяха анализирани с помощта на дисперсионен анализ чрез повтарящи се мерки. Където е подходящо, беше приложена сферична корекция на парникови газове. Извършени са post hoc тестове след значителни основни ефекти с най-малката значима разлика на Tukey в теста. Асоциациите между биологичните реакции и затлъстяването бяха анализирани с помощта на частични корелации. Бяха анализирани три мерки за затлъстяване: ИТМ, процент на телесни мазнини и обиколка на талията. Бяха анализирани три аспекта на биологичния отговор: изходни нива, реактивност на стреса (изчислена като промяна в нивата между изходно ниво и стрес) и възстановяване на стреса (промяна между изходното ниво и 45 минути стрес). Възрастта, етническата принадлежност и статутът на тютюнопушенето бяха включени като ковариати във всички корелации. Освен това бяха проверени корелации, включващи реактивност и регенериращи ефекти за базови нива на съответната биологична мярка. Предвид характера на напречното сечение на изследването е избран по-скоро корелационен, отколкото регресионен подход към анализа. Асоциациите между реакциите на цитокинов стрес и затлъстяването са илюстрирани чрез разделяне на пробата на третична обиколка на талията. Отчита се средният отговор на цитокините за всеки коригиран третичен ковариат.

Етика

Потвърждаваме, че по време на това изследване са спазени всички приложими институционални и държавни разпоредби относно етичната употреба на човешки доброволци. Всички участници дадоха своето информирано съгласие и проучването беше одобрено от комисията по етика на UCL/UCLH.

резултатът

Характеристика на участниците

Характеристиките на извадката са показани в Таблица 1. Жените в това проучване са сравнително млади със средна възраст 21 години. Повечето са бели непушачи и всички имат нива на гликиран хемоглобин (HbA1c) в нормата. Участниците не са били с наднормено тегло средно. Въпреки това, имаше големи индивидуални разлики в измерванията на затлъстяването, като ИТМ на участниците варираха от 18.4 до 34.0 kg m-2, процентите на телесните мазнини варираха от 10.140.5% и обиколката на талията варираше от 57.0 до 95, 0 cm.

Маса в пълен размер

Субективни и физиологични реакции на стрес

Подробности за субективните и физиологичните реакции на участниците на стрес са дадени в Таблица 2. Субективните оценки на стреса се увеличават по време на задачите и се връщат на ниски нива по време на възстановяване, което е спаднало под изходното ниво на 45 минути следоперативно (P 1 да се увеличи с 203, 4 pg-ml -1 веднага след приложението и от намаление от 148, 1 pg ml-1 до увеличение от 124.2 pg ml-1 след 45 минути след стрес, с малки, но значителни повишения на нивата на лептин при субектите. Пикови нива бяха открити 45 минути след стрес (P 29 IL-6 стрес реакция за 45 минути, корелирана с лептин в 45 минути (r = 0,27, P = 0,049). Тази връзка не зависи от изходните плазмени IL -6 и BMI Плазмените концентрации на IL-1Rα също са положителни корелира с плазмения лептин непосредствено след стрес (r = 0,30, P = 0,023) и 45 минути след стрес (r = 0,32, P = 0, 020) Няма връзка между плазмените концентрации на който и да е цитокин на изток стойност.

Връзка между степента на затлъстяване и реакциите на физиологичен стрес

Асоциациите между процентите на затлъстяване и физиологичните реакции на стреса са обобщени в Таблица 3. Абсолютните нива на диастоличния АТ корелират с ИТМ, процент на телесни мазнини и базова обиколка на талията (r = 0,27-0,36, всички Р

стрес-индуцирани

Среден антагонист на плазмения интерлевкин-1 рецептор (IL-1Rα) 45 минути след стрес спрямо третичните обиколки на лентата. Стойностите се коригират според възрастта, етническата принадлежност, пушенето и изходните плазмени нива на IL-1Rα. Баровете за грешки са тук

Изображение в пълен размер

Среден плазмен лептин (трансформиран квадратен корен) непосредствено след стрес във връзка с третичните обиколки на колана. Стойностите се коригират за възраст, етническа принадлежност, пушене и изходна концентрация на лептин. Баровете за грешки са тук

Изображение в пълен размер

Връзка между цитокиновите отговори и скоростта на активиране на SNS и/или HPA

Увеличението на плазмения IL-6 на 45 минути след стрес корелира с отговора на сърдечната честота след 45 минути (r = 0,42, P Важно е, че възпалителният процес при затлъстяване най-често присъства в коремната WAT, което по същество изразява редица остри В сравнение с общото затлъстяване, коремното затлъстяване е по-силно свързано с циркулиращи нива на възпалителни протеини като С-реактивен протеин и фибриноген, както и активиране на тромбоцитите, чувствително към възпаление и липидна пероксидация при хората. Защо откриваме по-силна връзка между цитокиновите реакции и коремно затлъстяване.

На периферно ниво тези цитокини имат силен ефект върху липидния метаболизъм и адипогенезата. Лептинът е мощен стимулатор на липолизата и окисляването на мастните киселини в човешката мастна тъкан. Той също така стимулира апоптозата на мастната тъкан, инхибира пролиферацията преди адипоцитите и забавя стимулираната от инсулина липогенеза чрез намаляване на активността на липопротеин липаза, ензим, който е от решаващо значение за абсорбцията на мастни киселини и натрупването на липиди в мастната тъкан. 38, 39 Периферните ефекти на лептина могат също да бъдат медиирани от IL-1β, тъй като и IL-1β, и IL-1 рецепторите се експресират в човешки WAT, а IL-1β стимулира липолизата и потиска липогенезата и диференциацията на адипоцитите в WAT in vitro. 40, 41, 42 Съотношението на IL-1Rα към IL-1β се увеличава почти пет пъти в WAT при пациенти със затлъстяване, което предполага, че IL-1Rα може също да насърчава затлъстяването чрез инхибиране на периферните ефекти на IL-1β и лептин. Съответно IL-1Rα блокира инхибиторните ефекти на IL-1 върху WAT адипогенезата in vitro 42, а мишките, които нямат гена IL-1Rα, са значително по-леки от мишки от див тип, с намалена мастна маса, свързана с нарушена адипогенеза и увеличен разход на енергия. 43

В съответствие с предишни резултати, ние открихме положителна връзка между нарушеното възстановяване на диастоличния АД след стрес и затлъстяването. Също така имаше положителна връзка във всички времеви точки между нивата на лептин и сърдечната честота, независимо от изходния сърдечен ритъм и ИТМ. Доказано е, че хроничната инфузия на лептин стимулира симпатиковия отток към термогенни и нетермогенни органи на гризачи и увеличава сърдечната честота и артериалния АТ при животните. По същия начин много клинични проучвания в напречно сечение са установили положителни корелации между нивата на циркулиращ лептин и сърдечната честота и АН при бедни и затлъстели хора. 47, 48 По този начин е възможно повишеното от стреса увеличение на лептина да допринесе за повишения сърдечно-съдов риск, свързан с коремно затлъстяване. 2

Последните данни сочат, че невротептидът Y (NPY) на невротрансмитера може да играе роля в връзката между стреса и затлъстяването. При мишките стресът от социалната агресия увеличи освобождаването на NPY от симпатиковите нерви, което от своя страна насърчи развитието на коремно затлъстяване чрез специфично регулиране и активиране на NPY рецептори (NPY2R) върху коремната WAT и стимулиране на ангиогенезата, инфилтрацията на макрофагите и диференциацията на адипоцитите. тези ефекти се наблюдават само в комбинация със стрес и диета с високо съдържание на мазнини. Тъй като NPY2R се експресират в човешки WAT, би било интересно да се проучи допълнително този път при хората.

Този тест е извършен върху извадка от млади, предимно бели жени и резултатите не могат да бъдат обобщени за други групи. Направени са цитокинови анализи върху проби от плазма на гладно, а проучванията върху животни и хора показват, че поглъщането на диета с високо съдържание на въглехидрати или мазнини води до увеличаване на циркулиращия лептин. Други проучвания обаче отчитат само дългосрочните диетични ефекти на хроничното прехранване. 38 В тази връзка, в деня на проучването, ние инструктирахме участниците да избягват закуска с високо съдържание на мазнини и да им осигурим обед с ниско съдържание на мазнини. Също така е известно, че менструалният цикъл влияе върху нивата на цитокините. Разликите в реактивността на психофизиологичния стрес в менструалния цикъл обаче са много непостоянни, така че не проверихме фазата на цикъла в това проучване. 50, 51

Нашите резултати показват, че възпалителните цитокини играят важна роля в връзката между стреса и коремното затлъстяване. Бъдещата работа трябва да проучи допълнително причинно-следствената посока на тази асоциация, както и потенциалната роля на хранителните навици и други хормони на стреса като NPY.