абстрактно

За да опише сегашната употреба на лечение за предотвратяване или лечение на артериоза (PDA) при недоносени бебета, той изследва връзката между различните стратегии на лечение и неонаталните резултати и изследва разликите в тези процедури между центровете.

Уча дизайн:

Кохортно проучване при новородени, родени между 23 и 30 гестационна седмица под ръководството на Pediatrix Medical Group от 1997 до 2004 г. Събрахме данни за демографски данни, индометацин и лигиране и резултатите от следните пет групи: профилактика с индометацин: лекуван с индометацин ежедневен живот на кърмачета (DOL) 0 или 1; показано лечение с индометацин: бебета, лекувани с индометацин след DOL 1; PDA без лечение: деца с PDA без доклад за лечение; Само лигиране: деца с PDA лигиране без индометацин и без PDA: деца без PDA и без лечение.

резултатите:

Профилактичен индометацин е прилаган на 6189 (18%) пациенти, 5690 (16%) пациенти са получавали посоченото лечение, 3886 (11%) пациенти са имали PDA без лечение, 702 (2%) пациенти са получавали само лигиране и 18 136 (52%) на пациентите). ) пациентите не са имали PDA. В многовариантния анализ смъртността на оцелелите до 2-дневна възраст е по-ниска (коефициент на вероятност (OR) 0, 6, 95% доверителен интервал (CI) 0,5 до 0, 7, P 1 и хронична белодробна болест (CLD). A причинно-следствена връзка между PDA и тези заболявания не е установена, много неонатолози прилагат профилактично индометацин, за да предотвратят интравентрикуларен кръвоизлив (IVH), с допълнителната полза от намаляването на честотата на симптоматични PDA. тези, свързани със признаци и симптоми (т.е. симптоматични PDA) Малцинство от деца, диагностицирани с PDA, се подлагат на хирургично лигиране, най-често, когато медицинската терапия е неуспешна.

Тези терапии се прилагат за намаляване на свързаната заболеваемост. Въпреки това, има малко доказателства, които предполагат, че предотвратяването или лечението на PDA намалява честотата на тези заболявания, а лечението с индометацин и хирургичното лигиране са свързани със сериозни нежелани събития като чревна перфорация 5, 6, 7 и парализа на гласните струни. Въпреки че тези терапии са често срещани, използването им остава източник на непрекъснати дискусии. 9

Описваме настоящото използване на лечение за предотвратяване или лечение на PDA при недоносени бебета, получаващи грижи от национален консорциум от доставчици на неонатална помощ. Ще изследваме връзката между различните стратегии на лечение и неонаталните резултати и ще изследваме разликите в тези практики между центровете. Тази информация ще бъде полезна при проектирането на рандомизирани, контролирани проучвания на PDA стратегии за управление.

Материали и методи

Пациентите в отделението за интензивно лечение за новородени, управлявано от Pediatrix Medical Group, се погрижиха за новородените, които отговарят на условията за включване в проучването. От хранилището за данни на Pediatrix Medical Group, 10, 11, идентифицирахме бебета, родени между 23-та и 30-та седмица на бременността от 1 януари 1997 г. до 31 декември 2004 г. Бебетата се включват в хранилището с данни, ако са били освободени от звеното; това включва уволнение, преместване в друга институция или смърт. Оценихме данни за клинични и демографски променливи, включително тегло при раждане, прогнозна гестационна възраст (EGA), пол, раса и употреба на индометацин, доклади за PDA диагностика и/или PDA хирургично лигиране. Наборът от неидентифицирани данни не включва данни за това как е диагностициран PDA или ехокардиографски находки при диагностицирани пациенти. По същия начин няма данни как Вашият лекар е решил да лекува Вашия PDA, когато е бил диагностициран за първи път. Поради начина, по който се записват данните за лекарствата, ние оценихме само първия курс на лечение и не успяхме да получим информация за дозата. 12 Не оценихме резултата от новородените, изложени на множество курсове на индометацин.

Изследвайки таблиците за лекарства и диагностика, ние идентифицирахме пет различни групи пациенти, определени в PDA и/или доклада за лечение за профилактика или лечение на PDA, както следва:

Профилактичен индометацин: Включени деца, които за първи път са лекувани с индометацин за DOL 0 или 1. Не разграничаваме употребата на индометацин за профилактика на IVH или неговата употреба за профилактика или лечение на PDA.

Показания за лечение с индометацин: Включени бебета, които за първи път са били лекувани с индометацин след DOL 1. Предполагахме, че употребата на индометацин след DOL 1 (~ 2 дни след раждането) винаги е била за лечение на PDA. Не открихме какви доказателства са използвани в подкрепа на диагнозата PDA, изчисленото клинично значение на PDA, размера на PDA или броя на приложените дози индометацин.

Нелекувано PDA: Включени деца с диагноза PDA, за които не е докладвано лечение (т.е. индометацин или лигиране).

Само лигиране: Новородени, включени в PDA лигиране и не е докладвано предишно приложение на индометацин.

Без PDA: Включени бебета, при които не е докладвано PDA или лечение с индометацин или лигиране по всяко време преди изписването.

Изследвахме всяка от тези групи за демографски характеристики, смъртност и често срещани неонатални заболявания, включително CLD, NEC, перфорация на червата, преждевременна ретинопатия (ROP) и IVH. CLD се определя като лечение с кислород при изписване или 36 седмици след менструация, което от двете настъпи първо. Дефинициите на случая/операцията за други заболявания са същите като тези, използвани за мрежата на Върмонт-Оксфорд и потвърдени от редовни одити. Освен това изследвахме появата на лигиране в профилактичните и посочихме групи, лекувани с индометацин.

Определихме постнаталната възраст, на която са прилагани първоначалните лечения, и промените в използването на стратегии за лечение през периода на изследване. Също така оценихме вариативността на сайта при използването на стратегии. При специфичния за сайта анализ използвахме данни от сайтове, които се грижеха за поне 20 деца, приемливи за гестационна възраст, през периода на изследване.

Разрешение за извършване на анализ без писмено информирано съгласие се дава от Университета на Северна Каролина в Chapel Hill Biomedical Institutional Review Board.

статистика

Медианата, обхватът и квартилите се изчисляват, когато данните обикновено не се разпределят. Сравнихме разликите между лечебните групи, използвайки едно- и многоизмерни техники. Непрекъснатите променливи (EGA и теглото при раждане) бяха оценени чрез еднопосочен дисперсионен анализ (ANOVA), за да се определят разликите между всички групи на лечение. Когато разликите бяха идентифицирани чрез ANOVA, бяха използвани двустранни t-тестове на Student за оценка на всяко възможно сравнение от две групи. Категоричните променливи (напр. Раса и пол) бяха оценени чрез двустепенен χ 2 тест и точен тест на Fisher. Непараметричните непрекъснати данни бяха оценени от Kruskal-Wallis ANOVA. След единичен анализ, ние използвахме многовариантна логистична регресия, за да изчислим коригираното ИЛИ за смърт и заболеваемост между двете групи (посочено лечение спрямо PDA без лечение). В логистичния регресионен анализ включихме променливите, които намерихме в едновариантния анализ в P

лечение

Извеждане на учебни групи.

Изображение в пълен размер

Делът на новородените в кохортата според годините в групата, лекувана с профилактичен индометацин, показва групата, лекувана с индометацин, групата само с лигиране, групата PDA и PDA без групата на лечение. Числата не се събират до 100% поради закръгляване.

Изображение в пълен размер

Демографията на всяка група е показана в Таблица 1. Бебетата, които са получавали профилактичен индометацин, са били по-зрели в сравнение с децата, които са получавали индикирано лечение или са имали PDA без лечение. Бебетата в групата само за лигиране са по-малки, по-малко зрели и е по-вероятно да се родят в сравнение с новородените във всички останали групи. Бебетата без PDA са по-зрели, по-големи, имат по-високи резултати по Apgar и по-рядко се нуждаят от асистирана вентилация през първите 2 дни след раждането. Бебетата, получаващи посоченото лечение с индометацин, имат подобна демография (гестационна възраст, тегло при раждане, пол, раса на майката и оценка по Apgar) в сравнение с бебета, получаващи PDA без лечение.

Маса в пълен размер

Процентните разлики във всяка лекувана група по гестационна възраст са показани на Фигура 3. Честотата на профилактичен индометацин е най-висока при най-ниската гестационна възраст, варираща от 26% от бебетата на 23 седмици до 6% на 30 седмици. Честотата на лигиране също е най-висока при най-ниската гестационна възраст, варираща от 7% от бебетата на 23 седмици до по-малко от 1% на 29 и 30 седмици.

Делът на бебетата в гестационна възраст в групата, лекувана с профилактично лечение с индометацин, посочва групата, лекувана с индометацин, групата само за лигиране или групата без PDA.

Изображение в пълен размер

Графикът на лечението с индометацин и PDA лигиране е показан на фигура 4. Тази фигура показва дела на децата, получили лечение с индометацин във всяка постнатална възраст, в сравнение с общия брой деца, получили това лечение като профилактично или индицирано лечение. Повече от 50% от всички деца, лекувани с индометацин, са лекувани профилактично. Честотата на индикираното лечение с индометацин достига своя връх при DOL 2 и след това намалява през първата седмица от живота. В анализа на времето за лигиране на PDA, общият брой на лигираните деца, независимо дали са получавали или не предварително лечение с индометацин, е използван като знаменател за изчисляване на съотношенията във всяка постнатална възраст. Малка част от бебетата бяха лигирани през първите 2 дни от живота; Пикът беше при DOL 3. Петдесет процента от лигирането се случи с DOL 4. Фигурата показва пика след DOL 21, отразяващ кумулативната честота на по-късни лигирания.

Следродилна възраст (дни от раждането) при първа употреба на лечение с индометацин и PDA лигиране. Делът на децата показва процента на децата, които са получили първото лечение с индометацин на всеки постнатален ден във възрастта, при всички бебета, които са получавали някакво лечение с индометацин, и процента на децата, които са били лигирани на всеки постнатален ден във възрастта на всички деца, обвързани . Вертикалната линия представлява разпределението между кърмачетата в профилактичната група, лекувана с индометацин, и посочената група за лечение.

Изображение в пълен размер

Детската смъртност и заболеваемост по групи са показани в Таблица 2. Ние изразихме смъртност както при общата смъртност, така и при смъртността при бебета, преживели повече от 2 и 7 дни. Бебетата, които са били лигирани без индометацин, са имали по-висока честота на смъртност във всички времеви точки (диапазон от 12 до 14%), докато бебетата без PDA са имали най-ниска смъртност на 2-дневна възраст (5%). При деца, които са оцелели на 2-дневна възраст, децата, които са получавали нелекувани PDA, са имали по-ниска честота на CLD в сравнение с бебета, получаващи профилактично или индицирано лечение (34 срещу 41% и 42%). Честотата на NEC и тежката IVH (степен III или IV) е сходна при бебета, получаващи профилактичен индометацин, бебета, получаващи посоченото лечение, и бебета, получаващи PDA без лечение. Бебетата, получаващи посоченото лечение, са имали по-висока честота на PDA лигиране (18%) в сравнение с деца, получаващи профилактичен индометацин (9%). Бебетата, които са имали нелекувани PDA, са имали по-ниска честота на тежки ROP и чревна перфорация в групата, лекувана с индометацин.

Маса в пълен размер

Направихме многовариатен анализ, за ​​да изчислим коригираните ORs, за да сравним резултатите между PDA без третираната група и посочената група, лекувана с индометацин. Останалите групи не бяха оценени в това сравнение, тъй като те представляват различни популации по отношение на теглото и зрелостта при раждане и включват други потенциални пристрастия в резултатите. За да се позволи по-легитимно сравнение между групите, са изчислени заболеваемостите между оцелелите, които са оцелели на възраст над 2 дни. Тегло при раждане, EGA, вроден статус и пренатални стероиди са включени във всички модели. В този анализ смъртността на оцелелите до 2-дневна възраст е по-ниска (OR 0.6, 95% CI 0.5 до 0.7, P

а ) Делът на кърмачетата, получили профилактично лечение с индометацин през периода на изследване, изразен като процент от всички деца в групата на мястото. По време на периода на изследване използвахме данни от сайтове, отчитащи поне 20 гестационни деца. Местата, в които са докладвани по-малко от 20 пациенти, отговарящи на условията за проучване, са изключени. б ) Делът на кърмачетата, при които е показано лечение с индометацин, изразен като процент от всички кандидати за лечение (общ брой на всички деца в посочената група, лекувана с индометацин, плюс деца в PDA без група за лечение). По време на периода на изследване използвахме данни от сайтове, отчитащи поне 20 гестационни деца. Местата, в които са докладвани по-малко от 20 пациенти, отговарящи на условията за проучване, са изключени.

Изображение в пълен размер

дискусия

Нашето описателно проучване представя последните тенденции в управлението на PDA в голям консорциум от доставчици на неонатална помощ. Оцененото лечение включва профилактичен индометацин, индометацин, прилаган след първите 2 дни от живота, и хирургично лигиране. Както казаха други, в нашата кохорта децата с по-ниска гестационна възраст са по-склонни да получават индометацин, или профилактично, или като лечение на съществуващи PDA, и е по-вероятно да бъдат подложени на лигиране без предварително лечение с индометацин. Вероятно е относително високият процент на профилактичен индометацин при най-малко възрастните деца да е мотивиран от потенциала да намали вероятността от тежка IVH, вместо да предотврати PDA. Не изглеждаше да има значителна промяна в относителното използване на тази стратегия за лечение през 8-годишния период на проучване.

Лигирането без предварително лечение с индометацин се извършва почти изключително при бебета, родени под 27 гестационни седмици. Децата без PDA са по-големи и по-зрели и е по-малко вероятно да бъдат подпомагани от механична вентилация в ранния неонатален период. Тези групи представляват демографски различни групи. Това наблюдение е важно и демонстрира сложността на оценката на новородените резултати със и без PDA и ефекта на лигирането върху резултатите във всеки ретроспективен преглед, при който "размерът и тежестта на PDA" не се оценяват.

Изследвахме смъртността и различните заболявания сред групи бебета, определени от лечебни процедури за профилактика или затваряне на PDA. Предполагаме, че тези резултати до голяма степен отразяват рисковете и по този начин присъщите предразсъдъци, породени от демографските данни на всяка група. Например, децата трябваше да преживеят първите 2 дни от живота, за да имат право на посоченото лечение. В случай на PDA без група за лечение, вероятно е някои деца да са починали без лечение за PDA, тъй като не е било осигурено интензивно лечение (включително PDA лечение). В допълнение, смъртността, IVH, ROP и CLD са най-често срещани в групата само за лигиране, при която бебетата са най-малките и най-малко зрелите в сравнение с всички останали групи. За разлика от тях, групата бебета без PDA, при които децата са най-големи и най-зрели, имат най-ниските нива на смъртност и тези заболявания.

Двете групи имаха сходни изходни характеристики, групата включваше бебета, които са получавали посоченото лечение с индометацин, а групата бебета не са получавали нелекувани PDA. Смъртността е увеличена при бебета с нелекувани PDA, с абсолютна разлика в риска от 2% между двете групи. Тази разлика намалява за смъртността след 7-дневна възраст. Имаше и разлики между тези групи в три други резултата: абсолютна разлика в честотата на CLD от 8%, ROP 4% и чревна перфорация от 1% при нелекувани бебета с PDA, с по-ниска честота в сравнение с пациентите с PDA. новородени в посочената група за лечение.

Тъй като това не е било рандомизирано проучване, групирането може да е повлияно от редица фактори, които може да са повлияли на вероятността от тези резултати. Решението да не се лекува PDA може да се дължи на наличието на PDA при критично болни деца, за които агресивните грижи се считат за ненужни и които впоследствие са починали. От друга страна, лечението при деца, които са имали леко заболяване и е по-малко вероятно да развият заболеваемост, или при кърмачета, които имат по-малки PDA и по-малък приток на кръв към белите дробове, може да бъде отказано. Алтернативно обяснение е, че лечението с индометацин пряко допринася за избрани заболявания, както се препоръчва при чревна перфорация. 5, 7, 14

Налице е голяма вариативност между сайтовете при използването на стратегии за предотвратяване или лечение на PDA. Профилактичен индометацин е бил използван при до 59% от децата в някои центрове, което предполага, че всички деца в тези центрове се лекуват в този център на относително напреднала гестационна възраст. За разлика от тях, профилактичният индометацин никога не е бил използван в други центрове. Използването на това лечение също е променливо. В някои центрове са лекувани 100% от децата с PDA, а в други центрове никое от децата с PDA не е лекувано с индометацин. Тази променливост не може да се обясни с разлики в разпределението на гестационната възраст или теглото при раждане в популацията на обекта. Тези наблюдения предполагат, че не съществува общоприет стандарт за грижа за профилактика или лечение на PDA и че лечението в някои центрове е опция, която не се използва.

Това проучване има няколко ограничения, които влияят върху способността да се правят заключения. Диагнозата PDA не се основава на единна оперативна дефиниция и може да зависи от решението за събиране на диагностична информация (напр. Ехокардиограма). Решението за лечение на PDA и по този начин включването в групата на лечение не е случайно. Той е направен по преценка на клиниката и нашите данни показват широка вариативност на практика. Въпреки че многовариантните аналитични техники помагат да се компенсира дисбалансът между групите, в модела могат да бъдат включени само фактори, за които е известно, че влияят на резултатите и са налични в набора от данни. Следователно това проучване и практически всички наблюдателни изследвания са по-склонни да генерират въпроси и хипотези, отколкото да предоставят убедителни резултати.

заключения

Обикновено се използват лечения за предотвратяване или изключване на PDA, но изборът на деца за лечение и решението кога и как да се лекуват варират значително в различните центрове. Въз основа на сравнение на резултатите между групи бебета, лекувани с различни стратегии за превенция или спиране, включително групи нелекувани бебета, това проучване не предоставя категорични доказателства, че която и да е стратегия подобрява резултата. Нашите открития предполагат необходимостта от рандомизирани, плацебо контролирани проучвания за ефекта от PDA лечение при недоносени бебета. В тези проучвания в идеалния случай няма да има кръстосване в групата на плацебо. Предвид резултатите от това проучване, ние вярваме, че това е приемлив вариант.