Приложение № 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2017/03926-Z1A 2016/03926-Z
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Zomikos 4 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон с концентрат от 5 ml съдържа 4 mg золедронова киселина (безводна).
Един ml концентрат съдържа золедронова киселина (като монохидрат), съответстваща на 0,8 mg золедронова киселина (безводна).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Бистър и безцветен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Предотвратяване на свързани със скелета събития (патологични фрактури, компресия на гръбначния мозък, лъчетерапия или костна хирургия или индуцирана от тумор хиперкалциемия) при възрастни пациенти с костни заболявания при напреднали злокачествени заболявания.
Лечение на възрастни пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (TIH).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Zomikos трябва да се предписва и прилага на пациенти само от медицински специалисти с опит в интравенозното приложение на бисфосфонати.
Пациентите, лекувани със Zomikos, трябва да получават писмена информация и карта за напомняне на пациента.
Дозировка
Предотвратяване на скелетни събития при пациенти с костни заболявания при напреднали злокачествени заболявания
Възрастни и възрастни пациенти
Препоръчителната доза за профилактика на свързани със скелета събития при пациенти с костни заболявания при напреднали злокачествени заболявания е 4 mg золедронова киселина на всеки 3 до 4 седмици.
Пациентите също трябва да получават перорални добавки от 500 mg калций и 400 IU витамин D дневно.
Когато се взема решение за лечение за предотвратяване на свързани със скелета събития при пациенти с костни метастази, трябва да се има предвид, че ефектът от лечението ще се почувства след 2-3 месеца.
Възрастни и възрастни пациенти
Препоръчителната доза за хиперкалциемия (серумен калций, коригиран за албумин ≥ 12,0 mg/dl или 3,0 mmol/l) е еднократна доза от 4 mg золедронова киселина.
Бъбречна недостатъчност
Лечението със Zomikos при пациенти с TIH, които също имат тежко бъбречно увреждане, трябва да се има предвид само след оценка на рисковете и ползите от лечението. Пациенти със серумен креатинин> 400 μmol/l или> 4,5 mg/dl бяха изключени от клинични изпитвания. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с TIH със серумен креатинин 265 μmol/l или> 3.0 mg/dl.
При пациенти с костни метастази, които имат леко до умерено бъбречно увреждане, определено при тази група пациенти като CLcr 30-60 ml/min, преди лечението се препоръчва следната доза Zomikos (вж. Също точка 4.4):
| Изходен креатининов клирънс (ml/min) | Препоръчителна доза Zomikos * |
| > 60 | 4,0 mg |
| 50–60 | 3,5 mg * |
| 40–49 | 3,3 mg * |
| 30–39 | 3,0 mg * |
*Дозите са изчислени, като се приеме целевата AUC от 0,66 (mg/hr) (CLcr = 75 ml/min).
При намалени дози се очаква пациентите с бъбречно увреждане да постигнат същата AUC, както се наблюдава при пациенти с креатининов клирънс 75 ml/min.
След започване на лечението, серумният креатинин трябва да се определя преди всяка доза Zomikos и не трябва да се използва, ако бъбречната функция се влоши. В клинични проучвания влошаването на бъбречната функция се определя като:
- Увеличение с 0,5 mg/dl или 44 μmol/l при пациенти с нормален изходен серумен креатинин (1,4 mg/dl или> 124 μmol/l).
В клиничните изпитвания лечението със Zomikos е продължено само ако креатининът се върне в рамките на 10% от изходното ниво (вж. Точка 4.4). Лечението със Zomikos трябва да продължи в същата доза, както преди прекъсването на лечението.
Употребата на золедронова киселина при педиатричната популация е оценена в две клинични проучвания за лечение на тежка несъвършена остеогенеза (вж. Точка 5.1). Zomikos не трябва да се използва при педиатрична популация за безопасност и ефикасност (вж. Точки 4.4 и 5.1). Безопасността и ефикасността на золедронова киселина при деца на възраст от 1 година до 17 години не са установени. Понастоящем данните, описани в точки 4.4 и 5.1, са налични, но не позволяват никакви препоръки относно дозировката.
Начин на приложение
Zomikos 4 mg концентрат за инфузионен разтвор, разреден в 100 ml (вж. Точка 6.6), трябва да се прилага като единична интравенозна инфузия с продължителност не по-малка от 15 минути.
Разтвореният разтвор на Zomikos не трябва да се смесва с инфузионни разтвори, съдържащи калций или други двувалентни катиони, напр. Разтвор на Рингер с лактат и трябва да се прилага като единичен интравенозен разтвор в отделен инфузионен комплект.
Намалени дози Zomikos се препоръчват при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (вж. Точка „Дозировка“ по-горе и точка 6.3).
За информация относно разреждането на Zomikos преди употреба вижте точка 6.6. Взетото количество разтворен разтвор трябва да се разрежда със 100 ml стерилен 0,9% w/v разтвор на натриев хлорид или 5% w/v разтвор на глюкоза. Дозата трябва да се дава като единична интравенозна инфузия с продължителност не по-малка от 15 минути.
Инструкции за приготвяне на намалени дози Zomikos
Вземете подходящия обем концентрат, ако е необходимо:
- 4,4 ml на доза от 3,5 mg
- 4,1 ml на доза от 3,3 mg
- 3,8 ml на доза от 3,0 mg
Пациентите трябва да бъдат адекватно хидратирани през цялото време преди и след приложението на Zomikos.
4.3 Противопоказания
- Свръхчувствителност към активното вещество, към други бисфосфонати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
- Кърмене (вж. Точка 4.6)
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Преди приложението на Zomikos, пациентите трябва да бъдат прегледани, за да се гарантира, че те са адекватно хидратирани.
Трябва да се избягва прекомерна хидратация при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.
Стандартните метаболитни параметри, свързани с хиперкалциемия, като серумен калций, фосфат и магнезий, трябва да бъдат внимателно наблюдавани след започване на терапията със Zomikos. Ако възникне хипокалциемия, хипофосфатемия или хипомагнезиемия, може да се наложи краткосрочно допълнително лечение. Пациентите с нелекувана хиперкалциемия обикновено имат известна степен на бъбречно увреждане, поради което трябва да се обмисли внимателно проследяване на бъбречната функция.
Zomikos съдържа същото лекарство като Aclasta (золедронова киселина). Пациентите, лекувани със Zomikos, не трябва да се лекуват едновременно с Aclasta или друг бисфосфонат, тъй като комбинираните ефекти на тези вещества не са известни.
Състоянието на пациентите с ТИХ и доказателства за бъбречно увреждане трябва да бъдат правилно оценени и потенциалната полза от лечението със Zomikos надвишава потенциалния риск.
Когато се решава дали да се прилагат скелетни превантивни събития на пациенти с костни метастази, трябва да се има предвид, че ефектът от лечението започва след 2-3 месеца.
Както при другите бисфосфонати, и при золедронова киселина се съобщава за бъбречно увреждане. Факторите, които могат да увеличат потенциала за бъбречно увреждане, включват дехидратация, вече съществуващо бъбречно увреждане, множество цикли на лечение със Zomikos и други бисфосфонати, както и употребата на други нефротоксични лекарства. Въпреки че приложението на золедронова киселина 4 mg за 15 минути намалява този риск, все още може да се появи влошаване на бъбречната функция. Нарушена бъбречна функция, прогресия до бъбречна недостатъчност и диализа са съобщени при пациенти след началната доза или еднократна доза от 4 mg золедронова киселина. Повишаване на серумния креатинин се наблюдава и при някои пациенти, когато хроничният Zomikos се прилага в препоръчваните дози за профилактика на свързани със скелета събития, макар и по-рядко.
Нивата на серумен креатинин при пациентите трябва да се определят преди всяка доза Zomikos. По-ниски дози золедронова киселина се препоръчват при започване на лечение при пациенти с костни метастази с леко до умерено бъбречно увреждане. Zomikos не трябва да се използва при пациенти, които могат да получат нарушена бъбречна функция по време на лечението. Zomikos трябва да се прилага повторно само когато техният серумен креатинин се върне в рамките на 10% от изходното ниво. Лечението със Zomikos трябва да започне отново в същата доза, както преди прекъсването на лечението.
Поради потенциалния ефект на золедроновата киселина върху бъбречната функция, липсата на клинични данни за безопасност при пациенти с тежко бъбречно увреждане на изходно ниво (определено в клинични проучвания като серумен креатинин ≥ 400 µmol/l или ≥ 4,5 mg/dl при пациенти с TIH и ≥ 265 µmol/l или ≥ 3,0 mg/dl при пациенти с рак и костни метастази) и само ограничени фармакокинетични данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане на изходно ниво (креатининов клирънс за 5 месеца и намалена честота на събитията поради Анализ на множество събития показва 36% намаляване на риска от развитие на SRE в групата на 4 mg золедронова киселина в сравнение с плацебо и пациентите, получаващи 4 mg золедронова киселина, съобщават за по-малко болка от пациентите, получаващи плацебо. С разликата, достигаща статистическа значимост на 3, 9, 21 и 24. По-малко пациенти, лекувани с 4 mg золедронова киселина, страдат от патолог фрактури. Ефектите от лечението са по-слабо изразени при пациенти с бластни лезии. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 2.
Във второто клинично изпитване, включващо солидни тумори, различни от рак на гърдата или простатата, золедроновата киселина 4 mg значително намалява дела на пациентите със SRE, удължава средното време до първото SRE с> 2 месеца и намалява степента на скелетна заболеваемост. Анализът на множество събития показва 30,7% намаляване на риска от развитие на SRE в групата на 4 mg золедронова киселина в сравнение с плацебо. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 3.
* Включва фрактури на прешлени и други фрактури
** Взема под внимание всички скелетни събития, общия брой, както и времето до всяко събитие по време на клиничното изпитване
NR Не е достигнато
| Таблица 3: Резултати за ефикасност (солидни тумори, различни от рак на гърдата или простатата) | ||||||
| Всеки SRE (+ TIH) | фрактури * | Костна лъчетерапия | ||||
| Золедронова киселина 4 mg | Плацебо | Золедронова киселина 4 mg | Плацебо | Золедронова киселина 4 mg | Плацебо | |
| н | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Делът на пациентите със SRE (%) | 39 | 48 | 16. | 22. | 29 | 34 |
| Стойността на p | 0,039 | 0, .064 | 0,173 | |||
| Средно време до SRE (дни) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| Стойността на p | 0,009 | 0,020 | 0, .079 | |||
| Степен на заболеваемост на скелета | 1.74 | 2.71 | 0,39 | 0,63 | 1.24 | 1.89 |
| Стойността на p | 0,012 | 0,066 | 0.099 | |||
| Намаляване на риска от страдания от множество събития ** (%) | 30.7 | НА | НА | НА | НА | |
| Стойността на p | 0, .003 | НА | НА | |||
* Включва фрактури на прешлени и други фрактури
** Взема под внимание всички скелетни събития, общия брой, както и времето до всяко събитие по време на клиничното изпитване
NR Не е достигнато
Трето рандомизирано, двойно-сляпо, фаза III клинично проучване сравнява золедронова киселина 4 mg и памидронат 90 mg на всеки 3 до 4 седмици при пациенти с множествен миелом или рак на гърдата и поне една костна лезия. Резултатите показват, че золедроновата киселина в доза от 4 mg показва сравнима ефикасност с 90 mg памидронат за предотвратяване на SRE. Анализът на множество събития показва значително намаляване с 16% на риска от развитие на SRE при пациенти, лекувани с 4 mg золедронова киселина, в сравнение с пациентите, получаващи памидронат. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 4.
| Таблица 4: Резултати за ефикасност (пациенти с множествен миелом и рак на гърдата) |
| Всеки SRE (+ TIH) | фрактури * | Костна лъчетерапия | ||||
| Золедронова киселина 4 mg | Пам 90 mg | Золедронова киселина 4 mg | Пам 90 mg | Золедронова киселина 4 mg | Пам 90 mg | |
| н | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Делът на пациентите със SRE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19. | 24 |
| Стойността на p | 0,198-та най-често срещана | 0,653 | 0,037 | |||
| Средно време до SRE (дни) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Стойността на p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Степен на заболеваемост на скелета | 1.04 | 1.39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Стойността на p | 0,084 | 0.614 | 0,015 | |||
| Намаляване на риска от страдания от множество събития ** (%) | 16. | НА | НА | НА | НА | |
| Стойността на p | 0,030 | НА | НА | |||
* Включва фрактури на прешлени и други фрактури
** Взема под внимание всички скелетни събития, общия брой, както и времето до всяко събитие по време на клиничното изпитване
NR Не е достигнато
Золедронова киселина 4 mg също е проучена в двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване при 228 пациенти с данни за костни метастази при рак на гърдата, което оценява ефекта на 4 mg золедронова киселина върху скоростта на свързаните със скелета събития ( Изчислено като общият брой на SRE събития (с изключение на хиперкалциемия и след корекция за предишна фрактура), разделен на общия период на риска. Пациентите са получавали или 4 mg золедронова киселина, или плацебо на всеки четири седмици в продължение на една година. Пациентите бяха разделени равномерно на золедронова киселина и плацебо групи.
Честотата на SRE (събития/човек годишно) е 0,628 за золедронова киселина и 1,096 за плацебо. Делът на пациентите с поне един SRE (с изключение на хиперкалциемия) е 29,8% в групата на золедронова киселина срещу 49,6% в групата на плацебо (p = 0,003). Средното време до първото SRE не е достигнато в рамото на золедронова киселина в края на клиничното изпитване и е значително по-дълго в сравнение с плацебо (p = 0,007). В сравнение с плацебо, золедронова киселина 4 mg намалява риска от SRE с 41% при анализа на множество събития (съотношение на риск = 0,59, p = 0,019).
Фигура 1: Средни промени в оценката на BPI спрямо изходното ниво. Имаше статистически значими разлики (* р 0,2 mg/kg. Въпреки че не се наблюдава тератогенност или фетотоксичност при зайци, се наблюдава токсичност при майките. Дистоция се наблюдава при най-ниската доза, тествана при плъхове (0,01 mg/kg телесно тегло).
Мутагенност и канцерогенност
Золедроновата киселина не е мутагенна при тестове за мутагенност, а тестовете за канцерогенност не дават никакви доказателства за канцерогенен потенциал.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
За да се избегнат възможни несъвместимости, концентратът на Zomikos трябва да се разрежда с 0,9% w/v разтвор на натриев хлорид или 5% w/v разтвор на глюкоза.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с инфузионни разтвори, съдържащи калций или други двувалентни катиони, напр. Разтвор на Рингер с лактат и трябва да се прилага като единичен интравенозен разтвор в отделен инфузионен комплект.
Изследвания със стъклени бутилки, както и различни видове инфузионни торбички и инфузионни маркучи от поливинилхлорид, полиетилен и полипропилен (пълни с 0,9% тегл./Об. Разтвор на натриев хлорид или 5% тегл./Обем глюкозен разтвор) не показват несъвместимост със золедроник киселина.
6.3 Срок на годност
След асептично разреждане е за предпочитане разреденият разтвор да се използва незабавно: Ако не се използва незабавно, времето и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2 ° C - 8 ° С.
6.4 Специални условия на съхранение
За условията на съхранение на разредения инфузионен разтвор вижте точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Zomikos 4 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор се предлага в опаковки от 1, 4 или 10 флакона.
Не всички видове опаковки могат да се предлагат на пазара.
Бутилка: 6 ml пластмасов флакон от циклоолефинов съполимер или 5 ml пластмасов флакон от циклоолефинов полимер, затворен със сива флуорополимерна бромобутилова гумена запушалка и алуминиева капачка със синя пластмасова капачка.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
5,0 ml концентрат от един флакон или обемът на изтегления концентрат трябва да се разредят допълнително в 100 ml безкалциев инфузионен разтвор (0,9% w/v разтвор на натриев хлорид или 5% w/v разтвор на глюкоза). Ако разтворът се съхранява в хладилник, трябва да се остави да достигне стайна температура преди приложение. Допълнителна информация относно боравенето със Zomikos, включително инструкции за приготвяне на намалени дози, е дадена в точка 4.2.
По време на приготвянето на инфузията трябва да се използва асептична техника. Само за еднократна употреба.
Трябва да се използва само бистър, неоцветен разтвор без чужди частици.
На здравните специалисти се препоръчва да не изхвърлят неизползвания Zomikos в канализацията.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
A.i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ожарув Мазовецки
тел.: (+4822) 679 51 35
факс: (+4822) 678 92 87
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
Дата на първа регистрация: 29 юни 2012 г.
Дата на последно подновяване: 29 юни 2017 г.