Одобрен текст към решението за прехвърляне, ev. №: 2019/04293-TR, 2019/04294-TR, 2019/04295-TR, 2019/04297-TR, 2019/04299-TR, 2019/04300-TR 2017/03051-ZME
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Прокодилол 6,25 mg/5 mg
Прокодилол 6,25 mg/7,5 mg
Прокодилол 12,5 mg/5 mg
Прокодилол 12,5 mg/7,5 mg
Прокодилол 25 mg/5 mg
Прокодилол 25 mg/7,5 mg
филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 6,25 mg карведилол и 5 mg ивабрадин (еквивалентно на 5,390 mg ивабрадин хидрохлорид).
Всяка филмирана таблетка съдържа 6,25 mg карведилол и 7,5 mg ивабрадин (еквивалентно на 8,085 mg ивабрадин хидрохлорид).
Всяка филмирана таблетка съдържа 12,5 mg карведилол и 5 mg ивабрадин (еквивалентно на 5,390 mg ивабрадин хидрохлорид).
Всяка филмирана таблетка съдържа 12,5 mg карведилол и 7,5 mg ивабрадин (еквивалентно на 8,085 mg ивабрадин хидрохлорид).
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg карведилол и 5 mg ивабрадин (еквивалентно на 5,390 mg ивабрадин хидрохлорид).
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg карведилол и 7,5 mg ивабрадин (еквивалентно на 8,085 mg ивабрадин хидрохлорид).
Помощно вещество с известен ефект: лактоза монохидрат (68.055 mg в Procodilol 6.25/5 mg, 65.360 mg в Procodilol 6.25/7.5 mg, 78.710 mg в Procodilol 12.5/5 mg, 76.015 mg в Procodilol 12.5/7.5 mg, 85.530 mg в Procodilol 25/5 mg и 82.835 mg в Прокодилол 25/7,5 mg).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Бяла шестоъгълна филмирана таблетка (6,25/5 mg) (с най-дълъг диагонал 7,3 mm) с маркировка CI2 от едната страна и от другата.
Жълта шестоъгълна филмирана таблетка (6,25/7,5 mg) (с най-дълъг диагонал 7,3 mm) с маркировка CI3 от едната страна и от другата.
Бяла овална филмирана таблетка (12,5/5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) с маркировка CI4 от едната страна и от другата
Жълта овална филмирана таблетка (12,5/7,5 mg) (10,6 mm x 5,3 mm) с маркировка CI5 от едната страна, а другата от другата.
Бяла осмоъгълна филмирана таблетка (25/5 mg) (диаметър 7,8 mm) с маркировка CI6 от едната страна и от другата.
Жълта осмоъгълна филмирана таблетка (25/7,5 mg) (диаметър 7,8 mm) с маркировка CI7 от едната страна и от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Прокодилол е показан като заместителна терапия при възрастни пациенти с нормален синусов ритъм, които вече са контролирани с ивабрадин и карведилол, прилагани едновременно в същите дози за:
- симптоматично лечение на хронична стабилна ангина пекторис при пациенти с коронарна болест на сърцето
- лечение на хронична сърдечна недостатъчност (NYHA клас II-IV) със систолна дисфункция.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчителната доза Procodilol е една таблетка два пъти дневно, приемана сутрин и вечер.
Прокодилол трябва да се използва само при пациенти, контролирани от стабилни дози от отделните компоненти, прилагани едновременно, с карведилол и ивабрадин в оптимална доза.
Комбинираната фиксирана доза не е подходяща за първоначално лечение.
Ако се налага корекция на дозата, тя трябва да се титрира с отделните компоненти, карведилол и ивабрадин, за да се осигури оптимална корекция на дозата и на двете лекарства. Препоръчително е решението за титриране на лекарствата да бъде взето с наличието на последователен сърдечен ритъм, ЕКГ или извънболнично 24-часово наблюдение.
Ако сърдечната честота в покой падне под 50 удара в минута по време на лечението или пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, трябва да се извърши титруване с отделните компоненти карведилол и ивабрадин, за да се гарантира, че пациентът остава в оптималното състояние доза карведилол и ивабрадин. След намаляване на дозата трябва да се следи сърдечната честота (вж. Точка 4.4).
Лечението трябва да се спре, ако сърдечната честота все още остава под 50 удара в минута или ако симптомите на брадикардия продължават въпреки намаляването на дозата.
Бъбречна недостатъчност
Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс над 15 ml/min (вж. Точка 5.2) и ако MOT е> 100 mmHg.
Няма налични данни при пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min. Прокодилол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с креатининов клирънс под 15 ml/min.
Препоръчва се проследяване на бъбречната функция при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност с MOT ˂100 mmHg.
Чернодробно увреждане
Може да се наложи коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.
Трябва да се внимава при пациенти с умерено чернодробно увреждане (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Прокодилол е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точки 4.3 и 5.2).
Прокодилол трябва да се използва с повишено внимание при възрастни хора (вж. Точка 5.2).
Безопасността и ефикасността на Procodilol при деца и юноши не са установени. Няма налични данни за приложението на Прокодилол. Данните за ивабрадин са предоставени в точка 5.1.
За вътрешна употреба.
Прокодилол таблетки се приемат два пъти дневно с храна (вж. Точка 5.2).
4.3 Противопоказания
- Свръхчувствителност към активните вещества или към други бета-блокери или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1;
- Тежко чернодробно увреждане;
- Остра или нестабилна/декомпенсирана сърдечна недостатъчност;
- Нестабилна ангина пекторис;
- Ангина на Принцметал;
- AV блокада II. или III. степен;
- Синдром на болния синус (включително синоатриален блок);
- Симптоматична или тежка брадикардия (40%) чрез добавяне на последващо лечение към оптималната стандартна терапия. Използва се терапевтичен режим с по-висока доза от одобрената доза (начална доза 7,5 mg два пъти дневно (5 mg два пъти дневно, ако възраст е ≥ 75 години) и титриране до 10 mg два пъти дневно). Основният критерий за ефикасност е сърдечно-съдовата смъртност или нефаталния миокарден инфаркт. Проучването не показва разлика в стойността на първичната съставна крайна точка (PCE) в групата на ивабрадин в сравнение с групата на плацебо (относителен риск от ивабрадин/плацебо 1,08, p = 0,197). Брадикардия се съобщава при 17,9% от пациентите в групата на ивабрадин (2,1% в групата на плацебо). 7,1% от пациентите са получавали верапамил, дилтиазем или мощни инхибитори на CYP 3A4 по време на проучването.
Малко статистически значимо увеличение на PCE е наблюдавано при предварително дефинирана подгрупа пациенти с ангина пекторис CCS клас II или по-висока в началото (n = 12 049) (годишна честота 3,4% срещу 2,9%, относителен риск от ивабрадин/плацебо 1,18, p = 0,018), но не и в подгрупата на общата популация с ангина клас CCS ≥ I (n = 14,286) (относителен риск от ивабрадин/плацебо 1,11, p = 0,110).
Дозата, използвана в проучването, е по-висока от одобрената доза, но това не обяснява напълно тези резултати.
SHIFT (изходно проучване) е голямо многоцентрово, международно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 6 505 възрастни пациенти със стабилна хронична сърдечна недостатъчност (за ≥ 4 седмици), клас NYHA от II до IV, с намалено изтласкване на лявата камера фракция (LVEF ≤ 35%) и пулс в покой ≥ 70 удара в минута.
Пациентите са получавали стандартно лечение, включващо бета-блокери (89%), АСЕ инхибитори и/или антагонисти на ангиотензин II (91%), диуретици (83%) и антагонисти на алдостерон (60%). В групата на ивабрадин 67% от пациентите са лекувани със 7,5 mg два пъти дневно. Средното проследяване е 22,9 месеца. Лечението с ивабрадин е свързано със средно намаляване на сърдечната честота с 15 удара в минута от изходно ниво от 80 удара в минута. Разликата в сърдечната честота между групите на ивабрадин и плацебо е била 10,8 удара в минута след 28 дни, 9,1 удара в минута след 12 месеца и 8,3 удара в минута след 24 месеца.
Проучването демонстрира клинично и статистически значимо намаляване на относителния риск от 18% в първичната съставна крайна точка на сърдечно-съдовата смъртност и хоспитализация поради влошаване на сърдечната недостатъчност (съотношение на риска: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] - p 10 mg/ml ). Ивабрадин е S-енантиомерът без доказана in vivo биоконверсия. N-деметилираното производно на ивабрадин е определено като основен активен метаболит при хората.
Абсорбция и бионаличност
Ивабрадин се абсорбира бързо и почти напълно след перорално приложение на гладно, като пиковите плазмени нива настъпват приблизително на 1 час. Абсолютната бионаличност на филмирани таблетки е около 40%, поради ефекта "първо преминаване" в червата и черния дроб.
С храната абсорбцията се забавя с приблизително 1 час и плазмената експозиция се увеличава с 20-30%. Препоръчва се таблетките да се приемат с храна, за да се намали индивидуалната вариабилност в експозицията (вж. Точка 4.2).
Разпределение
Ивабрадин се свързва приблизително с 70% с плазмените протеини и обемът на разпределение е в стационарно състояние при пациенти близо до 100 l. Максималната плазмена концентрация след продължително приложение при препоръчваната доза от 5 mg два пъти дневно е 22 ng/ml (CV = 29%). Средните плазмени концентрации в стационарно състояние са 10 ng/ml (CV = 38%).
Биотрансформация
Ивабрадин се метаболизира екстензивно в черния дроб и червата изключително чрез окисляване чрез цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Основният активен метаболит е N-деметилираното производно (S 18982) с експозиция от около 40% в сравнение с изходното съединение. Метаболизмът на този активен метаболит също включва CYP3A4. Ивабрадин има нисък афинитет към CYP3A4, не показва клинично значима индукция или инхибиране на CYP3A4 и следователно е малко вероятно да промени метаболизма или плазмените концентрации на субстратите на CYP3A4. И обратно, мощните инхибитори и индуктори могат значително да повлияят плазмените концентрации на ивабрадин (вж. Точка 4.5).
Елиминиране
Ивабрадин се елиминира с основен плазмен полуживот от 2 часа (70-75% AUC) и ефективен полуживот от 11 часа. Общият клирънс е приблизително 400 ml/min, а бъбречният клирънс е приблизително 70 ml/min. Екскрецията на метаболити се случва в подобна степен с фекалиите и урината. Приблизително 4% от пероралната доза се екскретира непроменена с урината.
Кинетиката на ивабрадин е линейна след перорална доза в диапазона от 0,5 - 24 mg.
Специални групи пациенти
- Пациенти в напреднала възраст: не са наблюдавани фармакокинетични разлики (AUC и Cmax) между пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години) или много възрастни пациенти (≥ 75 години) и общата популация (вж. Точка 4.2).
- Бъбречно увреждане: ефектът от бъбречното увреждане (креатининов клирънс 15 до 60 ml/min) върху фармакокинетиката на ивабрадин е минимален поради ниския дял на бъбречния клирънс (приблизително 20%) върху общото елиминиране както на ивабрадин, така и на неговия основен метаболит S 18982 (виж раздел 4.2).
- Чернодробно увреждане: при пациенти с леко чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh до 7), AUC на несвързания ивабрадин и основния активен метаболит са приблизително 20% по-високи от тези при пациенти с нормална чернодробна функция. Няма достатъчно данни за изводи при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Няма налични данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точки 4.2 и 4.3).
- Педиатрична популация: Фармакокинетичният профил на ивабрадин при педиатрични пациенти с хронична сърдечна недостатъчност на възраст от 6 месеца до по-малко от 18 години е подобен на описания при възрастни, когато се прилага схема на титриране въз основа на възрастта и телесното тегло.
Фармакокинетично/фармакодинамично (FK/FD) съотношение
Анализът на съотношението FK/FD показа, че сърдечната честота намалява почти линейно с увеличаване на плазмените концентрации на ивабрадин и S 18982 за дози до 15-20 mg два пъти дневно. При по-високи дози намаляването на сърдечната честота вече не е пропорционално на плазмените концентрации на ивабрадин и има тенденция да достигне плато. Високата експозиция на ивабрадин, която може да възникне, когато ивабрадин се прилага в комбинация с мощни инхибитори на CYP3A4, може да доведе до прекомерно намаляване на сърдечната честота, въпреки че този риск е по-нисък при умерени инхибитори на CYP3A4 (вж. Точки 4.3, 4.4 и 4.5). Съотношението FK/FD на ивабрадин при педиатрични пациенти с хронична сърдечна недостатъчност на възраст от 6 месеца до по-малко от 18 години е подобно на съотношението FK/FD, описано при възрастни.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Не са провеждани предклинични проучвания с Procodilol.
Карведилол:
Предклинични проучвания за безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенност не разкриват особен риск за хората. При високи дози в проучванията за репродуктивна токсичност са наблюдавани нарушения на плодовитостта, ембриотоксичност (повишена смъртност след трансплантация на ембрион, намалено телесно тегло на плода и забавено развитие на скелета) и повишена смъртност при новородени в рамките на една седмица след раждането.
Ивабрадин:
Предклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенен потенциал. Проучванията за репродуктивна токсичност не показват ефект на ивабрадин върху мъжкия и женския плодовитост при плъхове. Когато бременни животни са били лекувани по време на органогенезата при експозиции, близки до терапевтичните дози, е имало по-висока честота на фетуси със сърдечни дефекти при плъхове и малък брой плодове с електродактилия при зайци.
Обратими промени във функцията на ретината са наблюдавани при кучета, на които е прилаган ивабрадин (дози 2, 7 или 24 mg/kg/ден) в продължение на една година, но не са свързани с някакво зрително увреждане. Тези данни са в съответствие с фармакологичния ефект на ивабрадин по отношение на взаимодействието му с активирани от хиперполяризация ретинални Ih токове, които са много сходни с токовете на синусов възел.
Други дългосрочни проучвания с многократни дози и канцерогенност не разкриват никакви клинично значими промени.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
предварително желатинизирано нишесте (царевица)
микрокристална целулоза (E460)
кроскармелоза, натриева сол (E468)
колоиден безводен силициев диоксид (E551)
магнезиев стеарат (E470b)
магнезиев стеарат (E470b)
титанов диоксид (E171)
жълт железен оксид (E172) (за концентрации 6,25/7,5 mg, 12,5/7,5 mg и 25/7,5 mg)
макрогол 6000 (E1521)
6.2 Несъвместимости
6.3 Срок на годност
6.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PVDC/алуминиев блистер, опакован в хартиени кутии.
Календарни опаковки, съдържащи 14, 28, 56, 98 или 112 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да се предлагат на пазара.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.