Приложение № 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2018/00656-Z1B
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 8 mg периндоприлилерин, еквивалентно на 6,676 mg периндоприл.
Помощно вещество с известен ефект: 125,56 mg лактоза монохидрат.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Бяла, кръгла, двойноизпъкнала таблетка, с вдлъбнато релефно означение „PP“ от едната страна и „8“ от другата.
Размери: 8 ± 0,10 мм.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Стабилна коронарна артериална болест
Намаляване на риска от сърдечни събития при пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт и/или реваскуларизация.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозата трябва да бъде индивидуализирана в зависимост от профила на пациента (вж. Точка 4.4) и отговора на кръвното налягане към лечението.
Периндоприл може да се използва самостоятелно или в комбинация с антихипертензивни средства в други групи (вж. Точки 4.3, 4.4, 4.5 и 5.1).
Препоръчителната начална доза е 4 mg, прилагани веднъж дневно сутрин.
Пациенти със силно активирана ренин-ангиотензин-алдостеронова система (главно с реноваскуларна хипертония, изчерпване на солта и/или обема, сърдечна декомпенсация или тежка хипертония) могат да получат прекомерно спадане на кръвното налягане след началната доза. При такива пациенти се препоръчва начална доза от 2 mg и лечението трябва да започне под лекарско наблюдение.
След едномесечно лечение тази доза може да бъде увеличена до 8 mg веднъж дневно.
Симптоматична хипотония може да възникне след започване на терапия с Prindex и е по-вероятно да се появи при пациенти, получаващи едновременно диуретици. Поради това се препоръчва повишено внимание, тъй като тези пациенти могат да страдат от изчерпване на обема и/или солта.
Ако е възможно, диуретикът трябва да се прекрати 2 до 3 дни преди започване на лечението с Prindex (вж. Точка 4.4).
При пациенти с хипертония, при които диуретикът не може да бъде прекратен, лечението с Prindex трябва да започне в доза от 2 mg. Бъбречната функция и серумният калий трябва да се проследяват. Следващата доза Prindex трябва да се коригира в зависимост от отговора на кръвното налягане към лечението. Ако е необходимо, диуретичната терапия може да бъде подновена.
При пациенти в напреднала възраст лечението трябва да започне с доза от 2 mg, която може постепенно да се увеличи до 4 mg след един месец и след това, ако е необходимо, до 8 mg, в зависимост от бъбречната функция (вж. Таблицата по-долу).
Стабилна коронарна артериална болест
Лечението с периндоприл трябва да започне в доза от 4 mg веднъж дневно в продължение на две седмици, която след това се увеличава до 8 mg веднъж дневно, в зависимост от бъбречната функция и при условие, че дозата от 4 mg се понася добре.
Пациентите в напреднала възраст трябва да приемат 2 mg веднъж дневно в продължение на една седмица, след това 4 mg дневно през следващата седмица, преди дозата да се увеличи до 8 mg веднъж дневно в зависимост от бъбречната функция (вж. Таблица 1 „Корекция на дозата при бъбречно увреждане“). Дозата трябва да се увеличава само ако предишната по-ниска доза се понася добре.
Пациенти с бъбречно увреждане
Дозата при пациенти с бъбречно увреждане трябва да се определя от креатининовия клирънс, както е показано в таблица 1 по-долу:
Таблица 1: Корекция на дозата при бъбречно увреждане
Креатининов клирънс (ml/min) Препоръчителна доза
ClCR ≥ 60 4 mg дневно
30 2) (вж. Точки 4.5 и 5.1).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Двойно инхибиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS)
Доказано е, че едновременната употреба на АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин II рецептори или алискирен увеличава риска от хипотония, хиперкалиемия и бъбречно увреждане (включително остра бъбречна недостатъчност). Поради това не се препоръчва двойно инхибиране на RAAS чрез комбинирана употреба на АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери или алискирен (вж. Точки 4.5 и 5.1).
Ако лечението с двойно инхибиране се счита за абсолютно необходимо, то трябва да се прилага само под наблюдението на специалист и трябва да се следи честото и последователно проследяване на бъбречната функция, електролитите и кръвното налягане на пациента.
АСЕ инхибиторите и ангиотензин II рецепторните блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.
Вещества, които инхибират DPP-IV
Пациентите, приемащи едновременно лечение с DPP-IV инхибитор (напр. Вилдаглиптин), могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем. Трябва да се внимава при пациенти, започващи лечение с инхибитор на DPP-IV, които вече приемат АСЕ инхибитор.
Стабилна коронарна артериална болест
Ако през първия месец от лечението с периндоприл се появи епизод на нестабилна стенокардия (тежка или не тежка), трябва да се направи задълбочена оценка на съотношението риск-полза преди продължаване на лечението.
АСЕ инхибиторите могат да причинят спад на кръвното налягане. При пациенти с неусложнена
хипертонията е симптоматична хипотония, която се наблюдава рядко и е по-вероятно да се появи при пациенти с изчерпване на обема, например поради диуретична терапия, диетично ограничаване на солта, диализа, диария или повръщане или които имат тежка ренин-зависима хипертония (вж. точка 4.5 и точка 4.8 ). Симптоматична хипотония се наблюдава при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност със или без свързана бъбречна недостатъчност. Най-вероятно е да се появи при пациенти с по-тежки степени на сърдечна недостатъчност, които изискват използването на високи дози бримкови диуретици, при пациенти с хипонатриемия или бъбречно увреждане. При пациенти с повишен риск от симптоматична хипотония, започването на лечението и коригирането на дозата трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. Точка 4.2 и точка 4.8). Подобни предпазни мерки се прилагат за пациенти с исхемична болест на сърцето или мозъчно-съдова болест, при които прекомерното спадане на кръвното налягане може да доведе до инфаркт на миокарда или мозъчно-съдов инцидент.
Ако възникне хипотония, пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и ако е необходимо, му се дава интравенозна инфузия на разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%). Преходната хипотензивна реакция не е противопоказание за прилагането на допълнителни дози, които обикновено могат да се прилагат без затруднения веднага щом кръвното налягане се повиши след увеличаване на обема.
При някои пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, които имат нормално или ниско кръвно налягане, може да има допълнително намаляване на системното кръвно налягане след приложение на Prindex. Подобен ефект се очаква и обикновено не е причина за прекратяване на лечението. Ако хипотонията стане симптоматична, може да се наложи дозата на Prindex да се намали или спре.
Стеноза на аортната и митралната клапа/хипертрофична кардиомиопатия
Както при другите АСЕ инхибитори, Prindex трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със стеноза на митралната клапа и обструкция на изходния тракт на лявата камера, като аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатия.
Бъбречна недостатъчност
При бъбречно увреждане (креатининов клирънс 70 години), със захарен диабет, свързани събития като дехидратация, остра сърдечна декомпенсация, метаболитна ацидоза или пациенти, едновременна употреба на калий-съхраняващи диуретици (напр. Спиронолактон, еплеренон, трилортерид и или калий-съдържащи заместители на солта, както и при пациенти, приемащи други лекарства, които са свързани с повишаване на серумния калий (напр. хепарин, котримоксазол, известен също като триметоприм/сулфаметоксазол). Използването на калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици или калий-съдържащи заместители на солта може да доведе до значително повишаване на серумния калий, особено при пациенти с бъбречно увреждане. Хиперкалиемията може да причини сериозни, понякога фатални аритмии. Ако едновременната употреба на горните вещества се счита за необходима, те трябва да се използват с повишено внимание и серумният калий трябва да се контролира често (вж. Точка 4.5).
При пациенти с диабет, лекувани с перорални хипогликемични средства или инсулин, гликемичният контрол трябва да бъде внимателно наблюдаван през първия месец от терапията с АСЕ инхибитори (вж. Точка 4.5).
Комбинацията от литий и периндоприл обикновено не се препоръчва (вж. Точка 4.5).
Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий-съдържащи заместители на солта
Комбинацията от периндоприл и калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий-съдържащи заместители на солта обикновено не се препоръчва (вж. Точка 4.5).
АСЕ инхибиторите не трябва да се започват по време на бременност. Ако е необходимо продължаване на лечението с АСЕ инхибитори, пациентите, които планират да забременеят, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение, което има установен профил на безопасност за употреба при бременност. Ако се диагностицира бременност, лечението с АСЕ инхибитори трябва незабавно да се спре и, ако е подходящо, да се започне алтернативна терапия (вж. Точки 4.3 и 4.6).
Това лекарство съдържа лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Лекарства, индуциращи хиперкалиемия:
Някои лекарства или терапевтични групи могат да увеличат честотата на хиперкалиемия: алискирен, калиеви соли, калий-съхраняващи диуретици, АСЕ инхибитори, ангиотензин-II рецепторни антагонисти, НСПВС, хепарини, имуносупресори като циклоспорин или такролимус, триметоприм. Комбинацията от тези лекарства увеличава риска от хиперкалиемия.
Противопоказана едновременна употреба (вж. Точка 4.3):
При пациенти с диабет или пациенти с бъбречно увреждане съществува повишен риск от хиперкалиемия, бъбречно увреждане и сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.
Не се препоръчва едновременна употреба (вж. Точка 4.4):
Други пациенти, като пациенти с диабет и пациенти с бъбречно увреждане, повишават риска от хиперкалиемия, влошават бъбречната функция и сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност.
Едновременно лечение с АСЕ инхибитор и блокер на ангиотензиновите рецептори:
В литературата едновременното лечение с АСЕ инхибитор и блокер на ангиотензиновите рецептори се свързва с повишена честота на хипотония, синкоп, хиперкалиемия и бъбречно увреждане (включително бъбречно увреждане) при пациенти с установено атеросклеротично заболяване, сърдечна недостатъчност или диабет с прицелен орган увреждане в сравнение с използването само на ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Двойното инхибиране (напр. Комбинация от АСЕ инхибитор с ангиотензин II рецепторен антагонист) трябва да бъде ограничено до индивидуално определени случаи с внимателно проследяване на бъбречната функция, нивата на калий и кръвното налягане.
Риск от повишени странични ефекти като ангионевротичен оток (ангиоедем).
Калий-съхраняващи диуретици (напр. Триамтерен, амилорид), калиеви соли:
Хиперкалиемия (потенциално фатална), особено във връзка с бъбречно увреждане (адитивни хиперкалиемични ефекти).
Не се препоръчва комбинацията на периндоприл с гореспоменатите лекарствени продукти (вж. Точка 4.4). Ако е показана и тяхната едновременна употреба, те трябва да се използват с повишено внимание и с често проследяване на серумните нива на калий. Употреба на спиронолактон при сърдечна недостатъчност, вижте по-долу.
Инхибитори на MTOR (напр. Сиролимус, еверолимус, темсиролимус)
Пациентите, приемащи едновременно mTOR инхибитори, могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на ангиоедем (вж. Точка 4.4).
Пациентите, приемащи котримоксазол (триметоприм/сулфаметоксазол), могат да бъдат изложени на повишен риск от хиперкалиемия (вж. Точка 4.4).
Известно е, че ACE инхибиторите (напр. Периндоприл) причиняват ангиоедем. Този риск може да се увеличи, когато се приема с рацекадотрил (лекарство, използвано за лечение на остра диария).
Съобщава се за обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и токсичност при едновременно приложение на литий с АСЕ инхибитори. Употребата на периндоприл с литий не се препоръчва, но ако комбинацията се окаже необходима, трябва да се извърши внимателно проследяване на серумните нива на литий (вж. Точка 4.4).
Едновременна употреба, изискваща специални грижи:
Антидиабетици (инсулини, перорални хипогликемични средства):
Епидемиологичните проучвания предполагат, че едновременното приложение на АСЕ инхибитори и антидиабетни средства (инсулини, перорални хипогликемични средства) може да увеличи ефекта на понижаване на кръвната захар с риск от хипогликемия. Това изглежда по-вероятно през първите седмици на комбинирана терапия и при пациенти с бъбречно увреждане.
Повишен антихипертензивен ефект. Мониторинг на кръвното налягане и коригиране на дозата на антихипертензивното, ако е необходимо.
Калий-съхраняващи диуретици:
Пациентите, приемащи диуретици, и особено тези с изчерпване на обема и/или сол, могат да получат прекомерно спадане на кръвното налягане след започване на терапия с АСЕ инхибитор. Потенциалът за хипотензивни ефекти може да бъде намален чрез прекратяване на приема на диуретик, чрез увеличаване на обема или приема на сол преди започване на лечение с ниски и постепенно увеличаващи се дози периндоприл.
При артериална хипертония, където предшестващата диуретична терапия може да доведе до изчерпване на солта/обема, или диуретикът трябва да бъде прекратен преди започване на терапията с АСЕ инхибитор, като в този случай може да се използва повторно калий-съхраняващият диуретик, или може да се започне АСЕ инхибитор с ниска и нарастваща доза.
В случай на застойна сърдечна недостатъчност, лекувана с диуретик, трябва да се започне лечение с много ниска доза АСЕ инхибитор или след намаляване на дозата на добавения калий-съхраняващ диуретик.
Във всички случаи бъбречната функция (нивата на креатинин) трябва да се проследява през първите няколко седмици от терапията с АСЕ инхибитор.
Калий-съхраняващи диуретици (еплеренон, спиронолактон):
Еплеренон и спиронолактон в дози между 12,5 mg и 50 mg дневно и ниски дози АСЕ инхибитори:
При лечението на сърдечна недостатъчност клас II-IV (NYHA) с фракция на изтласкване от 30 ml/min/1,73 m 2, пациентите са получавали периндоприл със средна доза от 0,07 mg/kg. Дозата е индивидуализирана според профила на пациента и отговора на кръвното налягане до максимална доза от 0,135 mg/kg/ден.
59 пациенти завършиха тримесечния период и 36 пациенти завършиха удължения период на проучване, т.е. са проследени най-малко 24 месеца (средна продължителност на проучването: 44 месеца).
Систоличното и диастоличното кръвно налягане остава стабилно от влизането в проучването до последната оценка при пациенти, вече лекувани с други антихипертензивни средства, и намалява при пациенти без опит в лечението. Повече от 75% от децата са имали систолно и диастолично кръвно налягане под 95-ия процентил при последната оценка.
Безопасността съответства на известния профил на безопасност на периндоприл.
Данни от клинични изпитвания за двойно инхибиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS)
Две големи рандомизирани, контролирани клинични проучвания (ONTARGET (Текущо на телмисартан самостоятелно и в комбинация с Global Endpoint Trial на Ramipril) и VA NEPHRON-D (Нефропатия на ветераните при диабет)) изследваха употребата на комбинация от АСЕ инхибитор и ангиотензин II рецепторен блокер.
Тестването ONTARGET е проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдови или мозъчно-съдови заболявания или при пациенти със захарен диабет тип 2, които са показали данни за увреждане на целевите органи. Проучването VA NEPHRON-D е проведено при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.
Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечно-съдови параметри и смъртност, докато се наблюдава повишен риск от хиперкалиемия, остро бъбречно увреждане и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Поради сходни фармакодинамични свойства, тези резултати са от значение за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери.
Следователно, АСЕ инхибитори и ангиотензин II рецепторни блокери не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.
Проучването ALTITUDE (проучване на Алискирен при диабет тип 2, използващо сърдечно-съдови и бъбречни точки) е предназначено да тества ползата от добавянето на алискирен към стандартно лечение с АСЕ инхибитори или ангиотензин II рецепторни блокери при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдови заболявания болест, и двете заболявания. Опитът е прекратен преждевременно поради повишен риск от нежелани събития. Имаше числено повече сърдечно-съдови и смъртни случаи в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а наблюдаваните нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.
5.2 Фармакокинетични свойства
След перорално приложение абсорбцията на периндоприл е бърза и пиковите концентрации се достигат в рамките на 1 час. Плазменият полуживот на периндоприл е равен на един час.
Периндоприл е пролекарство. Двадесет и седем процента от приложената доза периндоприл достига кръвта като активен метаболит на периндоприлат. В допълнение към активния периндоприлат, периндоприл се състои от пет други метаболити, всички неактивни. Пиковите плазмени концентрации на периндоприлат се достигат в рамките на 3 до 4 часа.
Тъй като приемът на храна намалява превръщането в периндоприлат и по този начин бионаличността, Prindex трябва да се прилага перорално в единична дневна доза сутрин преди хранене.
Съществува линейна зависимост между дозата на периндоприл и неговото плазмено съдържание.
Обемът на разпределение е приблизително 0,2 l/kg за несвързан периндоприлат. Свързването на периндоприлат с плазмените протеини е 20%, главно с ангиотензин конвертиращия ензим, но зависи от концентрацията.
Периндоприлат се елиминира с урината и крайният полуживот на несвързаната фракция е приблизително 17 часа, достигайки стабилно състояние в рамките на 4 дни.
Екскрецията на периндоприлат е намалена при пациенти в напреднала възраст, както и при пациенти със сърдечна или бъбречна недостатъчност. При бъбречна недостатъчност дозата се коригира според степента на бъбречно увреждане (креатининов клирънс).
Диализният клирънс на периндоприлат е 70 ml/min.
При пациенти с цироза кинетиката на периндоприл се променя: чернодробният клирънс на родителската молекула се намалява наполовина. Въпреки това, количеството образуван периндоприлат не се намалява и поради това не се налага корекция на дозата (вж. Също точки 4.2 и 4.4).
5.3 Предклинични данни за безопасност
При проучвания за хронична орална токсичност (плъхове и маймуни) целевият орган е бъбрекът с обратим ефект.
Не е наблюдавана мутагенност при проучвания in vitro или in vivo.
Проучванията за репродуктивна токсичност (плъхове, мишки, зайци и маймуни) не показват данни за ембриотоксичност или тератогенност. Доказано е обаче, че инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим като група имат неблагоприятен ефект върху късното развитие на плода при гризачи и зайци, което води до фетална смърт и вродени малформации: наблюдават се бъбречни лезии и повишена перинатална и постнатална смъртност.
Не се наблюдава канцерогенност при дългосрочни проучвания при плъхове и мишки.