mysimba

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Mysimba 8 mg/90 mg таблетки с удължено освобождаване

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 8 mg налтрексон хлорид, еквивалентно на 7,2 mg налтрексон, и 90 mg бупропиониев хлорид, еквивалентни на 78 mg бупропион.

Помощно вещество с известен ефект:

Всяка таблетка с удължено освобождаване съдържа 73,2 mg лактоза (вж. Точка 4.4). За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка с удължено освобождаване.

Синя, изпъкнала, кръгла таблетка с диаметър 12,0-12,2 mm и релефна „NB-890“ от едната страна.

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Мизимба е показан като допълнение към нискокалорична диета и повишена физическа активност за контрол на теглото при възрастни пациенти (≥18 години) с изходен индекс на телесна маса (ИТМ).

  • ≥30 kg/m2 (затлъстяване), или
  • ≥27 kg/m2 до 1/10 000 до 8% (64 mmol/mol), промените в крайната точка на HbA1c са съответно -1,1% и -0,5% за налтрексон/бупропион в сравнение с плацебо. Наблюдавано е подобрение при субекти, лекувани с налтрексон/бупропион спрямо плацебо при глюкоза на гладно, инсулин на гладно, HOMA-IR и процентът на субектите, нуждаещи се от спасяване на диабетик.

Промяна в сърдечно-съдовите и метаболитните параметри от изходно ниво до 56-та седмица във фази III проучвания NB-301, NB-302 и NB-304 и от изходно ниво до 28 седмица във фаза III проучвания NB-303

Данни от 56 седмица Данни от 28 седмица
NB-301 NB-302 NB-304 NB-303
NB PBO NB PBO NB PBO NB PBO
Анализ на целия набор +
н 471 511 482 193 265 159 825 456
Обиколка на талията, см -6,2 * -2.5 -10,0 * -6.8 -5.0 * -2.9 -6,2 * -2.7
Триглицериди,
% промяна		 -12,7 * -3.1 -16,6 * -8.5 -11,2 * -0.8 -7,3 * -1.4
HDL-C,
mg/dl		 3,4 * -0,1 4,1 * 0.9 3.0 * -0,3 1,2 * -1.4
Съотношение
LDL-C/HDL-C		 -0,21 * -0,05 -0,05 * 0,12 -0,15 * 0,04 -0,15 * 0,07
HbA1c,% Не е приложимо -0,6 * -0,1 Не е приложимо
Глюкоза на гладно, mg/dl -3,2 * -1.3 -2.4 -1.1 -11.9 -4.0 -2.1 -1.7
Инсулин на гладно,
% промяна		 -17,1 * -4.6 -28,0 * -15.5 -13.5 -10.4 -14,1 * -0,5
HOMA-IR,
% промяна		 -20,2 * -5.9 -29,9 * -16.6 -20.6 -14.7 -16,4 * -4.2

+ Въз основа на LOCF с последно предадено наблюдение на лекарството.

* р-стойност 90%), но налтрексонът претърпява значителен „ефект на първо преминаване“ и следователно системната бионаличност е ограничена и само 5-6% от непроменения налтрексон влиза в кръвоносната система.

Когато налтрексон/бупропион се прилага едновременно с храна с високо съдържание на мазнини, AUC на налтрексон се увеличава 2,1 пъти и Cmax на налтрексон 3,7 пъти, AUC на бупропион се увеличава 1,4 пъти, а Cmax на бупропион 1,8 пъти. В стационарно състояние храната увеличава AUC на налтрексон 1,7 пъти и Cmax 1,9 пъти, а AUC на бупропион 1,1 пъти и 1,3 пъти Cmax. Клиничният опит включва приложение при различни условия, свързани с храната и подкрепя употребата на налтрексон/бупропион таблетки с храна.

Средният обем на разпределение в стационарно състояние, когато се прилага като налтрексон/бупропион, Vss/F е 5697 литра за налтрексон и 880 литра за бупропион.

Свързването с плазмените протеини не е високо нито за налтрексон (21%), нито за бупропион (84%), което показва нисък потенциал за лекарствени взаимодействия поради изместване от свързването с плазмените протеини.

Биотрансформация и елиминиране

След прилагане на единична доза таблетки налтрексон/бупропион на здрави индивиди, средният полуживот на елиминиране T½ е приблизително 5 часа за налтрексон и 21 часа за бупропион.

Основният метаболит на налтрексон е 6-бета-налтрексол. Въпреки че е по-малко мощен от налтрексон, 6-бета-налтрексолът се метаболизира по-бавно и следователно циркулира при значително по-високи концентрации от налтрексон. Налтрексон и 6-бета-налтрексол не се метаболизират от ензимите на цитохром Р450 и in vitro проучвания показват, че е малко вероятно техният метаболизъм да инхибира или индуцира важни изоензими. Налтрексон

той се метаболизира предимно до 6-бета-налтрексол от ензимите дихидродиол дехидрогенази (DD1, DD2 и DD4). Други основни метаболитни пътища са образуването на метаболити 2-хидрокси-3-О-метилналтрексон и 2-хидрокси-3-О-метил-6-бета-налтрексол, за които се смята, че са медиирани от катехол-О-метил трансферази (COMT ) и глюкурониране, за което се смята, че се медиира от ензимите UGT1A1 и UGT2B7.

Налтрексон и неговите метаболити се екскретират предимно чрез бъбреците (37 до 60% от дозата). Получената бъбречна екскреция на налтрексон след перорално приложение, коригирана за свързване с плазмените протеини, е 89 ml/min. Ензимът, отговорен за основния път на елиминиране, е неизвестен. Начинът на отделяне с фекалиите е незначителен.

Бупропион се метаболизира в голяма степен до три основни метаболита: хидроксибупропион, треохидробупропион и еритрохидробупропион. Метаболитите имат по-дълъг елиминационен полуживот от бупропиона и се натрупват в по-голяма степен. Констатациите in vitro показват, че основният изоензим, участващ в образуването на хидроксибупропион, е CYP2B6, докато CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 и 2E1 участват по-малко. За разлика от това, при образуването на треохидробупропион, литературата съобщава за посредничеството на 11-бета-хидроксистероид от дехидрогеназа 1. Метаболитният път, отговорен за образуването на еритрохидробупропион, е неизвестен.

Бупропион и неговите метаболити инхибират CYP2D6. Свързването на хидроксибупропион с плазмените протеини е подобно на това на бупропион (84%), докато другите два метаболита имат приблизително половината свързване.

След перорално приложение на 200 mg 14C-бупропион хлорид при хора, 87% от дозата на радиоактивност се възстановява от урината и 10% от фекалиите. 0,5% се екскретира непроменено от пероралната доза, в съответствие с обширен метаболизъм на бупропион.

След приложение на налтрексон/бупропион два пъти дневно, налтрексон не се натрупва, докато 6-бета-налтрексол се натрупва с течение на времето. Въз основа на неговия биологичен полуживот, 6-бета-налтрексол се очаква да достигне стабилни концентрации за приблизително 3 дни. Метаболитите на бупропион (и в по-малка степен неметаболизираният бупропион) се натрупват и достигат стабилни концентрации за приблизително една седмица. Не е провеждано проучване, сравняващо AUC или Cmax на налтрексон/бупропион таблетки с удължено освобождаване с бупропион PR или налтрексон IR, прилагани като единичен агент в многократна доза (т.е. в стационарно състояние).

Пол и раса

Обобщените анализи на данните за налтрексон/бупропион не разкриват значими разлики във фармакокинетичните параметри на бупропион или налтрексон, свързани с пола или расата. Въпреки това, само субекти от кавказки и негроиден произход бяха изследвани в значителна степен. Не се изисква корекция на дозата въз основа на пол или раса.

Фармакокинетиката на налтрексон/бупропион не е оценявана при по-възрастната популация. Изборът на дозата трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в напреднала възраст и може да бъде полезно да се проследява бъбречната функция, тъй като налтрексонът и бупропион метаболитите се екскретират с урината, а при възрастните хора е по-вероятно да имат намалена бъбречна функция. Налтрексон/бупропион не се препоръчва при пациенти на възраст над 75 години.

Обобщените анализи на данните за налтрексон/бупропион не разкриват значими разлики в плазмените концентрации на бупропион или налтрексон при пушачи в сравнение с непушачите. Ефектът от пушенето на цигари върху фармакокинетиката на бупропион е проучен при 34 здрави доброволци от мъжки и женски пол; 17 са били дългогодишни пушачи на цигари и 17 непушачи. След еднократна перорална доза от 150 mg бупропион хлорид, няма статистически значима разлика между пушачите и непушачите в Cmax, полуживот, Tmax, AUC или клирънс на бупропион или неговите активни метаболити.

Чернодробно увреждане

При пациенти с чернодробно увреждане е проведено еднодозово фармакокинетично проучване на налтрексон/бупропион. Резултатите от това проучване показват, че при пациенти с леко чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh 5-6 [клас А]), концентрациите на налтрексон леко се повишават, но концентрациите на бупропион и повечето други метаболити обикновено са сравними и максимално удвоени в сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция. При пациенти с умерено чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh 7-9 [Клас B]),

Наблюдавани са 6-кратно повишаване на пиковите концентрации на налтрексон и при пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на Child-Pugh от поне 10 [клас С])

30-кратно повишаване на пиковите концентрации на налтрексон, с повишаване на бупропиона и в двете групи

2 пъти. При бупропион те са наблюдавани при пациенти с умерено увреждане

Наблюдавани са 2-кратно увеличение на площта под кривата и при пациенти с тежко разстройство

4-кратно увеличение на стойността на площта под кривата. Няма последователни промени при метаболитите на налтрексон и бупропион поради промени в стадия на чернодробно увреждане. Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. Точка 4.3) и не се препоръчва при пациенти с умерено чернодробно увреждане (вж. Точка 4.4). При пациенти с леко чернодробно увреждане максималната препоръчителна дневна доза налтрексон/бупропион трябва да бъде намалена (вж. Точка 4.2).

Бъбречна недостатъчност

Проведено е еднократно фармакокинетично проучване на налтрексон/бупропион при участници с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Резултатите от това проучване показват, че площта под кривата, за плазмения налтрексон и метаболитите, както и за плазмения бупропион и метаболити, се е увеличила по-малко от 2 пъти при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане и по-малки увеличения се наблюдават при пациенти с лека бъбречна недостатъчност увреждане. Въз основа на тези резултати не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане. При пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане максималната препоръчителна дневна доза налтрексон/бупропион трябва да бъде намалена (вж. Точка 4.2). Налтрексон/бупропион е противопоказан при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване (вж. Точка 4.3).

5.3 Предклинични данни за безопасност

Ефектите от комбинираната употреба на бупропион и налтрексон не са проучени при животни.

Неклиничните данни за отделни съставки въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност и канцерогенен потенциал не разкриват особен риск за хората. Ако при неклинични проучвания се наблюдава някакъв ефект, той се наблюдава само при експозиции, считани за достатъчно над максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба. Съществуват обаче някои доказателства за хепатотоксичност с увеличаване на дозата, когато са наблюдавани обратими повишения на чернодробните ензими при хора в терапевтични и по-високи дози (вж. Точки 4.4 и 4.8). Чернодробни промени са наблюдавани при животни при проучвания с бупропион, но те се дължат на индуктор на чернодробни ензими. При хората бупропионът не индуцира свой собствен метаболизъм в препоръчаните дози. Това предполага, че чернодробните находки при лабораторни животни са от ограничено значение за оценката и оценката на рисковете от бупропион.

Налтрексон (100 mg/kg/ден, приблизително 30-кратна доза налтрексон в налтрексон/бупропион, изчислена на база mg/m2) причинява значително увеличаване на псевдогравитацията при плъхове. Наблюдава се и намаляване на броя на бременностите при двойки женски плъхове. При това ниво на доза не се наблюдава ефект върху фертилитета при мъжете. Значението на тези наблюдения за плодовитостта при хората е неизвестно.

Доказано е, че налтрексон има ембриоциден ефект при плъхове, на които е даван налтрексон 100 mg/kg/ден (30 пъти дозата налтрексон/бупропион) преди и по време на бременността и при зайци, лекувани с налтрексон 60 mg/kg/ден (36-пъти дозата на налтрексон/бупропион) през периода на органогенеза.

Проучванията за плодовитост на бупропион при плъхове в дози до 300 mg/kg/ден или 8 пъти дозата на бупропион с налтрексон/бупропион не разкриват данни за намалена плодовитост.

Налтрексонът е отрицателен при следните in vitro проучвания за генотоксичност: тест за обратна бактериална мутация (тест на Ames), тест за наследствена транслокация, тест за обмен на сестрински хроматиди в клетки CHO и тест за генна мутация на миши лимфом. Налтрексон също е отрицателен при in vivo тестове за микронуклеус на мишки. Въпреки това, той има положителни резултати при следните тестове: Drosophila melanogaster, свързан с пола рецесивен летален тест, неспецифично увреждане на ДНК в тестове за възстановяване на E. coli и WI-38 и анализ на урината на метилирани остатъци от хистидин. Клиничното значение на тези двусмислени находки е неизвестно.

Данните за генотоксичност предполагат, че бупропионът е слаб бактериален мутаген, но не мутаген за бозайници и следователно няма значение като човешки генотоксичен агент. Тестовете върху мишки и плъхове потвърждават липсата на канцерогенни ефекти при тези видове.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1 Списък на помощните вещества

Ядро на таблета: цистеин хлорид микрокристална целулоза хидроксипропилцелулоза магнезиев стеарат безводна лактоза лактоза монохидрат кросповидон тип А индиго кармин алуминиево езеро (E132) динатриев хипромелоза едетат

колоиден силициев диоксид

Капак на филм за таблет: поливинилов алкохол титанов диоксид (Е171) макрогол 3350 талк