Приложение № 1 към уведомлението за промяна в регистрацията на лекарствен продукт, id. 2012/05441
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. Име на лекарствения продукт
МЕДОСТАТИН 20 mg
МЕДОСТАТИН 40 mg
2. Качествен и количествен състав
Медостатин 20 mg: Всяка таблетка съдържа 20 mg ловастатин.
Medostatin 40 mg: Всяка таблетка съдържа 40 mg ловастатин.
Помощни вещества: Изсушена чрез пулверизиране лактоза монохидрат, бутилхидроксианизол
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. Фармацевтична форма
Medostatin 20 mg: светлосини, кръгли, плоски таблетки, 8 mm в диаметър, с делителна черта от едната страна
Medostatin 40 mg: бели, кръгли, плоски таблетки, с диаметър 8 mm, с делителна черта от едната страна
Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
4. Клинични данни
4.1 Терапевтични показания
Medostatin се използва за намаляване на повишените нива на общия и LDL холестерол при възрастни пациенти, когато реакцията на организма към хранителните ограничения върху приема на наситени мазнини и холестерол и други нефармакологични процедури е недостатъчна. Като специфичен инхибитор на хидроксиметилглутарил коензим А редуктаза, той е от решаващо значение за синтеза на холестерол и в същото време предизвиква образуването на холестеролни рецептори в клетките.
· При пациенти с първична хиперхолестеролемия (тип IIa и IIb хиперлипопротеинемия), причинена от повишени нива на общ и LDL холестерол,
· При пациенти с исхемична болест на сърцето и хиперхолестеролемия (плазмени нива на холестерола ³ 5,5 mmol/l),
· За намаляване на риска от миокарден инфаркт по време на сърдечно-съдова реваскуларизация
· За намаляване на повишените нива на LDL холестерол при пациенти с комбинирана хиперхолестеролемия и хипертриглицеридемия.
Той е показан и при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като допълнение към диетичните и други диетични проблеми, особено когато реакцията на организма е неефективна.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Пациентите трябва да се придържат към стандартна диета с нисък холестерол, преди да започнат лечението с ловастатин и трябва да продължат да спазват диета по време на лечението. Medostatin може да се приема с храна.
Препоръчителната начална доза е 20 mg веднъж дневно с вечеря.
При пациенти с много висок холестерол (над 300 mg/100 ml) началната доза може да бъде 40 mg/ден. Препоръчителният диапазон на дозата е от 20 до 80 mg дневно в единични или разделени дози. Максималната препоръчителна дневна доза е 80 mg. Дозата се коригира в зависимост от отговора на пациента. Промените в дозировката могат да бъдат коригирани на интервали от 4 седмици или повече.
Имуносупресивните лекарства могат да предизвикат миалгия в комбинация с Medostatin. Препоръчва се и повишено внимание при използване на антикоагуланти от кумаринов тип, въпреки че не е доказана несъвместимост. В тези случаи се препоръчва максимална дневна доза от 20 mg.
По време на лечението с Medostatin трябва да се проследяват периодично нивата на холестерола.
Ако нивото на холестерола падне под целевата стойност, може да се обмисли намаляване на дозата.
Предварителният опит потвърждава, че ефикасността на ловастатин при понижаване на секвестрантите на холестерола и жлъчните киселини, холестирамин, допълва едновременното лечение.
Пациенти с бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане, тъй като бъбречната екскреция на ловастатин е ниска. При пациенти с тежко бъбречно увреждане трябва внимателно да се обмисли повишаването на дозата над 20 mg/ден.
4.3 Противопоказания
Ловастатин е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Острото чернодробно заболяване или необяснимата продължителност на повишени серумни трансаминази също е противопоказание.
Лекарството е противопоказано по време на бременност и кърмене.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Преди да започнете лечение с Medostatin, е необходимо да се опитате да коригирате тяхната хиперхолестеролемия при пациенти със затлъстяване или пациенти, лекувани за други съпътстващи здравословни проблеми (например захарен диабет, хипотиреоидизъм и др.) Чрез подходяща диета, упражнения за намаляване на телесното тегло.
Чернодробно увреждане
По време на лечението с ловастатин трябва да се правят чернодробни тестове, напр. Серумните трансаминази, включително ALT (SGPT), трябва да бъдат наблюдавани преди започване на лечението и след това на всеки 6 седмици през първите три месеца, на всеки осем седмици до края на първата година и на шестмесечни интервали след това. Трябва да се внимава при пациенти с повишени серумни трансаминази. Повтаряме измерванията по-често при тези пациенти. Ако нивата на трансаминазите имат възходяща тенденция и са се увеличили три пъти над горната граница на нормата и продължават, приложението на лекарството трябва да бъде прекратено. Може да се използва с повишено внимание при пациенти, които пият големи количества алкохол, или при пациенти с анамнеза за чернодробно заболяване. Острото чернодробно заболяване или необясними повишения на трансаминазите са противопоказания за употребата на ловастатин.
Мускулна болка може да се появи при терапия с ловастатин. При пациенти, лекувани с ловастатин, често наблюдаваме преходно леко повишаване на нивата на креатинин фосфокиназата. Само 0,5% от пациентите развиват миопатия (мускулна болка или слабост, свързани с повишени нива на креатинин фосфокиназа (CPK). Миопатия може да се има предвид при пациенти с дифузна мускулна болка, мускулна чувствителност и слабост или значително повишени нива на CPK). Незабавно докладване на необясними мускули болка, болезненост или слабост, особено ако са придружени от неразположение или треска, терапията с ловастатин трябва да се преустанови, ако настъпи значително повишаване на креатинин фосфокиназата или ако се диагностицира или подозира миопатия.
Миопатията се развива най-вече при тези пациенти (включително рабдомиолиза), които са били едновременно лекувани с имуносупресивни лекарства, гемфиброзил или ниацин, докато са приемали ловастатин. Не трябва да се използва комбинирана терапия с ловастатин с фибрати или ниацин и трябва да се има предвид ползата от риска, ако се използва. Комбинацията от фибрати или ниацин с ниски дози ловастатин е използвана без миопатия в малки, краткосрочни клинични проучвания с внимателно наблюдение на пациента. При пациенти със сърдечна трансплантация, които са приемали циклоспорин едновременно с 20 mg ловастатин дневно, средното ниво на активните метаболити на ловастатин се е увеличило приблизително четири пъти от очакваното ниво. Поради очевидната връзка между повишените нива на активните метаболити на ловастатин и миопатията, дневната доза ловастатин не трябва да надвишава 20 mg при пациенти, приемащи имуносупресори, фибрати или ниацин.
Дори при тази доза трябва внимателно да се обмисли употребата на ловастатин при пациенти, лекувани с имуносупресори и да се проследява ползата спрямо риска.
Някои данни сочат, че статините като група повишават нивата на кръвната захар и могат да причинят хипергликемия при някои пациенти с висок риск от развитие на диабет, което ще изисква стандартно лечение на диабета. Този риск обаче е по-голям от намаляването на съдовия риск със статини и следователно не трябва да бъде причина за прекратяване на лечението. При рискови пациенти (кръвна захар на гладно 5,6 - 6,9 mmol/l, ИТМ> 30 kg/m2, повишени триацилглицероли, хипертония), клиничното състояние и биохимичните параметри трябва да се проследяват в съответствие с местните препоръки.
Интерстициална белодробна болест
Съобщавани са изключителни случаи на интерстициална белодробна болест при употребата на статини, особено при продължително лечение (вж. Точка 4.8). Проявите включват диспнея, суха (непродуктивна) кашлица и общо влошаване на здравето (умора, загуба на тегло, повишена температура). Ако пациентът има съмнения за развитие на интерстициална белодробна болест, лечението със статини трябва да бъде прекратено.
Лекарството съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Поради съдържанието на бутилхидроксианизол, при пациенти с предразположение към подобни прояви могат да се появят реакции на свръхчувствителност като дразнене на кожата, очите и лигавиците.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Имуносупресивни лекарства, гемфиброзил, ниацин, еритромицин: вижте точка 4.4 "Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба - Скелетни мускули".
Миопатии, причинени от лекарствени взаимодействия
Честотата и тежестта на миопатията се увеличава при едновременно приложение на инхибитор на HMG-CoA редуктаза с лекарства, които могат да причинят миопатия, когато се прилагат самостоятелно, като напр. гемфиброзил и други фибрати, ниацин в хиполипидемични дози.
Ловастатин леко удължава протромбиновото време при пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти. При тези пациенти протромбиновото време трябва да се определи преди лечението и да се наблюдава достатъчно често по време на лечението, за да се гарантира, че протромбиновото време не се влияе значително. Ако дозата на ловастатин се промени, същите процедури трябва да се извършат отново.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Проучванията показват, че плазмените нива 40 пъти по-високи от препоръчаните при хора и плъхове предизвикват костни малформации. Когато се прилага на мишки, плъхове и зайци в по-ниска доза (3 до 8 пъти по-голяма от нормалната доза при хора), не са настъпили фетални малформации. Случаите на вродени аномалии след вътрематочно приложение на инхибитори на HMG-CoA редуктазата са редки. Известен е случай на тежки вродени деформации на тялото, трахеоезофагеална фистула и анална атрезия (Vater асоциация) при дете, родено от жена, която е приемала ловастатин и декстроамфетамин сулфат през първия триместър на бременността.
Ловастатин трябва да се използва при жени с детероден потенциал само ако бременността е много малка при тези пациенти и те са информирани за потенциалния риск. Ако една жена забременее по време на лечение с ловастатин, лекарството трябва да бъде прекратено незабавно и пациентът да бъде информиран за потенциала.
Не е известно дали ловастатин се екскретира в кърмата. Поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачета, жените, приемащи ловастатин, трябва да спрат кърменето.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Ловастатин не повлиява способността Ви за шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Ловастатин обикновено се понася добре. Нежеланите реакции обикновено са леки и преходни.
Най-честите нежелани реакции с честота над 1% са:
Стомашно-чревни разстройства
запек, диспепсия, подуване на корема, коремна болка/спазми, киселини, повръщане
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
мускулни крампи, миалгия
Нарушения на нервната система
виене на свят, главоболие
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нарушения на метаболизма и храненето
Други клинични нежелани реакции, които вероятно или определено са причинени от лекарството и се появяват много рядко (30 kg/m 2, повишени триацилглицероли, анамнеза за хипертония).
4.9 Предозиране
Петима доброволци (мъже) са получили 200 mg ловастатин в еднократна доза без клинично значими нежелани събития. Известни са няколко случая на случайно предозиране. Пациентите не са имали специални симптоми и всички са се възстановили без последствия. Максималната използвана доза е 5-6 g.
Не е известно дали ловастатин и неговите метаболити могат да бъдат отстранени чрез хемодиализа.
5. Фармакологични свойства
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: хиполипидемия
ATC код: C10AA02
Ловастатин е лекарство за понижаване на холестерола, изолирано от Aspergillus terreus. След перорално приложение, под формата на неактивен лактон, той се хидролизира до съответната форма на бета-хидрокси киселина. Той е основният метаболит и инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктаза.
Този ензим катализира превръщането на HMG-CoA в мевалонат, което влияе върху скоростта на биосинтеза на холестерола.
Доказано е, че ловастатин намалява както нормалните, така и повишените нива на LDL холестерол. LDL се образува от VLDL и се катаболизира главно поради високия афинитет на LDL рецепторите. Механизмът на понижаване на LDL от ловастатин може да включва и двата процеса: намаляване на нивата на VLDL холестерол и индукция на LDL рецептори, което води до намалено производство или повишен катаболизъм на LDL холестерол. Аполипопротеин В също намалява значително по време на лечението с ловастатин.Тъй като всяка LDL частица съдържа една молекула аполипопротеин В, а малко количество аполипопротеин В се намира и в други липопротеини, резултатът е, че ловастатин не само причинява загуба на LDL холестерол, но и намалява циркулиращия LDL. В допълнение, ловастатин може също да увеличи колебанията на HDL холестерола и леко да намали VLDL холестерола и плазмените триглицериди. Ефектът на ловастатин върху Lp (A), фибриноген и някои други независими биохимични маркери на риска от коронарна болест на сърцето е неизвестен.
5.2 Фармакокинетични свойства
Ловастатин е лактон, който бързо се хидролизира in vivo до съответната бета-хидрокси киселина, възможен инхибитор на HMG-CoA редуктазата.
След проследяване на перорално приложен 14 С ловастатин при хора, 10% от дозата се екскретира с урината и 83% с фекалиите. По-късно абсорбцията на радиоактивно маркирани еквиваленти на лекарства, екскретирани с жлъчката (ловастатин + 14 С метаболити) достига своя връх за 2 часа и бързо намалява до около 10% от пика в рамките на 24 часа след приложението. Абсорбцията на ловастатин, получена от интравенозната сравнителна доза, приложена на всеки от четирите животински вида, е около 30% от оралната доза. При експерименти с животни, след перорално приложение, ловастатин има висока селективност и концентрация в черния дроб, където достига значително по-високи стойности, отколкото в други тъкани. Ловастатин преминава значително през черния дроб на мястото на неговото първично действие, с последваща секреция на лекарствени еквиваленти в жлъчката. Поради изразената чернодробна екстракция на ловастатин, наличността на лекарството в циркулацията е ниска и разнообразна.
В проучване с единична доза при четири пациенти с хиперхолестеролемия, по-малко от 5% от перорално прилагания ловастатин се разпространява като активен инхибитор. При проучването на таблетки ловастатин, коефициентът на вариация, базиран на междуличностната вариабилност, е приблизително 40% от AUC от общата инхибиторна активност на циркулацията.
И двете молекули, ловастатин и неговият метаболит бета-хидрокси-киселина, имат висок афинитет на свързване към човешките плазмени протеини (повече от 95%). Проучванията при животни показват, че ловастатин преминава през кръвно-мозъчните и плацентарните бариери.
Основните активни метаболити, открити в човешката плазма, са ловастатин бета-хидрокси киселина и нейното 6-хидрокси производно и два други метаболита. Пиковите плазмени концентрации както на активните, така и на всички инхибитори се достигат между 2 и 4 часа след приложението. Докато препоръчителната терапевтична доза е 20-80 mg дневно, линейността на циркулиращата инхибиторна активност се определя чрез изучаване на единична доза ловастатин в доза 60-120 mg. Когато се прилага веднъж дневно, стационарните плазмени концентрации на всички инхибитори се достигат между втория и третия ден на приложение. Когато ловастатин се приема на празен стомах, плазмените концентрации на всички инхибитори са средно два до три пъти по-високи от тези, установени след приложение на ловастатин непосредствено след стандартно хранене.
При пациенти с тежко бъбречно увреждане плазмените концентрации на всички инхибитори след еднократна доза ловастатин са приблизително 2 пъти по-високи от тези при здрави доброволци.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В 21-месечно проучване за канцерогенност при мишки при 500 mg/kg/ден, честотата на хепатоцелуларен карцином и аденоми и при двата пола се е увеличила статистически значимо. Тази доза постига 3 до 4 пъти по-високи общи нива на лекарството, отколкото при хора след прилагане на най-високата препоръчителна доза. Не са наблюдавани тумори при хора при 20 и 100 mg/kg/ден, дози при експозиция 0,3 до 2 пъти по-високи, отколкото при 80 mg/ден. Наблюдавано е статистически значимо увеличение на белодробните аденоми при жени при приблизително четири пъти по-голяма доза от човешката.
Повишена честота на папиломи се наблюдава в не-жлезистата лигавица на стомаха на мишки при 1 до 2 пъти по-висока експозиция при хора. Лигавицата на жлезата не е засегната.
В 24-месечно проучване за канцерогенност при зайци положителният ефект върху хепатоцелуларния карцином при мъжете след експозиция е бил 2 до 7 пъти по-висок от този при хора (експозиция 80 mg/ден).
Не се наблюдава мутагенност при тест за микробна мутагенност, използвайки мутантни щамове на Salmonella typhimurium със или без метаболитно активиране от черен дроб на мишка или плъх. Освен това не са наблюдавани увреждания на генетичния материал при in vitro алкална реакция при използване на хепатоцити на плъхове или мишки, нито при напреднали проучвания на мутации V-79 при бозайници, in vitro проучвания на хромозомни аберации върху CHO клетки или при in vivo хромозомни аберации на костен мозък на мишки тест.
Лекарството причинява атрофия на тестисите, намалена сперматогенеза, дегенерация на сперматоцитите при кучета, започвайки с дози от 20 mg/kg/ден. Подобни открития са известни и за други лекарства от тази група. Не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при проучвания с ловастатин при зайци.
Показано е, че плазмените нива 40 пъти по-високи от показаните при хора и плъхове предизвикват костни малформации. Когато лекарството се прилага на мишки, плъхове и зайци в по-ниска доза (3 до 8 пъти по-голяма от нормалната доза при хора), не се наблюдават фетални малформации.
6. Фармацевтична информация
6.1 Списък на помощните вещества
Медостатин 20 mg: изсушена лактоза монохидрат, предварително желатинизирано царевично нишесте, микрокристална целулоза, бутилхидроксианизол, магнезиев стеарат, индиго кармин (E132)
Medostatin 40 mg: изсушена лактоза монохидрат, предварително желатинизирано царевично нишесте, микрокристална целулоза, бутилхидроксианизол, магнезиев стеарат
6.2 Несъвместимости
6.3 Срок на годност
6.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Блистер (PVC/Al), хартиена кутия
10, 30 и 100 таблетки
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания за изхвърляне.
7. Притежател на разрешението за употреба
MEDOCHEMIE Ltd., Лимасол, Кипър
8. Регистрационни номера
Медостатин 20 mg: 31/0390/00-S
Медостатин 40 mg: 31/0409/06-S
9. Дата на първа регистрация/подновяване на регистрацията
Дата на първа регистрация: Medostatin 20 mg: 12 декември 2000 г.
Дата на първа регистрация: Medostatin 40 mg: 19 септември 2006 г.
Дата на удължаване: Medostatin 20 mg: 17 август 2006 г. - без ограничение във времето
Дата на удължаване: Medostatin 40 mg: 20 юни 2012 г. - без ограничение във времето