КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Janumet 50 mg/850 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа ситаглиптин фосфат монохидрат, еквивалентен на 50 mg ситаглиптин и 850 mg метформин хидрохлорид.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Розова капсуловидна филмирана таблетка с вдлъбнато релефно означение „515“ от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Възрастни пациенти със захарен диабет тип 2:
Janumet е показан като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при пациенти, които са неадекватно контролирани по отношение на максимално поносимата си доза метформин самостоятелно или при пациенти, лекувани вече с комбинация от ситаглиптин и метформин.
Janumet е показан в комбинация със сулфанилурейно производно (т.е. тройна комбинирана терапия) като допълнение към диетата и упражненията при пациенти, недостатъчно контролирани от тяхната максимално поносима доза метформин и сулфанилурейно производно.
Janumet е показан като тройна комбинирана терапия с активиран от пероксизома пролифератор гама агонист на рецептора (PPARγ) (т.е. тиазолидиндион) в допълнение към диетата и упражненията при пациенти, недостатъчно контролирани от максимално поносимата им доза метформин и PPARγ агонист.
Janumet е показан също като допълнителна терапия към инсулина (т.е. тройна комбинирана терапия) като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при пациенти, чиято стабилна доза инсулин и метформин самостоятелно не осигуряват адекватен гликемичен контрол.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозата на антихипергликемичното лечение с Janumet трябва да бъде индивидуализирана въз основа на текущия режим на пациента, ефикасността и поносимостта, без да се надвишава максималната препоръчителна дневна доза от 100 mg ситаглиптин.
Възрастни с нормална бъбречна функция (GFR ≥ 90 ml/min)
При пациенти с неадекватен контрол върху максимално поносимата доза монотерапия с метформин
При пациенти, които не се контролират адекватно само с метформин, обичайната начална доза трябва да бъде ситаглиптин 50 mg два пъти дневно (обща дневна доза 100 mg) плюс дозата метформин, която пациентът вече приема.
При пациенти, преминаващи от едновременно приложение на ситаглиптин и метформин
При пациенти, преминаващи от едновременно приложение на ситаглиптин и метформин, Janumet трябва да започне в дозата на ситаглиптин и метформин, която пациентите вече приемат.
При пациенти, недостатъчно контролирани с двойна комбинирана терапия с максимално поносима продължителност доза метформин и сулфанилурейно производно
Дозата трябва да бъде ситаглиптин 50 mg два пъти дневно (обща дневна доза 100 mg) и метформин в доза, подобна на използваната до момента. Когато Janumet се използва в комбинация със сулфанилурейно производно, може да се наложи по-ниска доза сулфанилурейно производство, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
При пациенти, недостатъчно контролирани с двойна комбинирана терапия с максимално поносима продължителност доза метформин и PPARγ агонсъщото
Дозата трябва да бъде ситаглиптин 50 mg два пъти дневно (обща дневна доза 100 mg) и метформин в доза, подобна на използваната до момента.
При пациенти, неадекватно контролирани с двойна инсулинова комбинирана терапия и максимална инсулинова терапия поносима доза метформин
Дозата трябва да бъде ситаглиптин 50 mg два пъти дневно (обща дневна доза 100 mg) и метформин в доза, подобна на използваната до момента. Когато Janumet се използва в комбинация с инсулин, може да се наложи по-ниска доза инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
Поради различните дози метформин, Janumet се предлага в концентрации от 50 mg ситаглиптин и 850 mg метформин хидрохлорид или 1000 mg метформин хидрохлорид.
Всички пациенти трябва да продължат препоръчаната си диета с адекватно разпределение на приема на въглехидрати през целия ден.
Специални групи пациенти
Бъбречна недостатъчност
Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация [GFR] ≥ 60 ml/min). GFR трябва да се оцени преди започване на лечение със съдържащи метформин лекарствени продукти и поне веднъж годишно след това. При пациенти с повишен риск от по-нататъшно прогресиране на бъбречното увреждане и при възрастни хора бъбречната функция трябва да се оценява по-често, напр. на всеки 3-6 месеца.
Максималната дневна доза метформин трябва оптимално да бъде разделена на 2-3 дневни дози. Преди да се обмисли започване на лечение с метформин при пациенти с GFR 5 mmol/l) и увеличена анионна празнина и съотношение лактат/пируват.
GFR трябва да се оценява преди и редовно след започване на лечението (вж. Точка 4.2). Janumet е противопоказан при пациенти с GFR с 0,5% по-висок при пациенти, приемащи ситаглиптин, отколкото при пациенти, приемащи контролната група).
Стомашно-чревни симптоми са докладвани много често в клинични проучвания и по време на постмаркетинговата употреба на метформин. Стомашно-чревните симптоми като гадене, повръщане, диария, коремна болка и загуба на апетит са най-чести в началото на лечението и в повечето случаи отзвучават спонтанно. Други нежелани реакции, свързани с метформин, включват метален вкус (често срещан); лактатна ацидоза, чернодробно увреждане, хепатит, уртикария, еритема и сърбеж (много редки). Дългосрочното лечение с метформин е свързано с намалена абсорбция на витамин В12, което много рядко може да доведе до клинично значим дефицит на витамин В12 (напр. Мегалобластна анемия). Категориите по честота се основават на информацията, налична в Кратката характеристика на продукта за метформин, налична в ЕС.
Проучване на TECOS за сърдечно-съдова безопасност
Пробната оценка на сърдечно-съдовите резултати със ситаглиптин (TECOS) включва 7332 пациенти, лекувани със ситаглиптин, 100 mg дневно (или 50 mg дневно, ако изходният eGFR е ≥ 30 и 9) и няма клиничен опит. Тъй като ситаглиптин се екскретира предимно през бъбреците, не се очаква тежко чернодробно увреждане да повлияе на фармакокинетиката на ситаглиптин.
Не се изисква корекция на дозата в зависимост от възрастта. Въз основа на фармакокинетичния анализ на популационните данни I. и II. фаза не е имал клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин. Пациенти в напреднала възраст (на възраст 65 до 80 години) са имали приблизително 19% по-високи плазмени концентрации на ситаглиптин в сравнение с по-младите пациенти.
Не са провеждани проучвания със ситаглиптин при педиатрични пациенти.
Други характеристики на пациентите
Не се изисква корекция на дозата въз основа на пол, раса или индекс на телесна маса (ИТМ). Тези характеристики не са имали клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин въз основа на композитен анализ на фармакокинетични данни от фаза I и анализ на фармакокинетични данни на популация I и II. фаза.
След перорална доза метформин, Tmax се достига за 2,5 часа. Абсолютната бионаличност на таблетката от 500 mg метформин при здрави индивиди е приблизително 50-60%. След пероралната доза 20-30% от абсорбираната фракция се екскретира с фекалиите.
След перорално приложение абсорбцията на метформин е насищаща и непълна. Фармакокинетиката на абсорбцията на метформин се очаква да бъде нелинейна. При обичайните дози и схеми на дозиране метформин, плазмените концентрации в стационарно състояние се достигат за 24-48 часа и обикновено са по-малко от 1/g/ml. В контролирани клинични проучвания максималните плазмени нива (Cmax) на метформин не надвишават 5 µg/ml, дори при максимални дози.
Храната намалява степента и леко забавя абсорбцията на метформин. След прилагане на дозата от 850 mg се наблюдава 40% по-ниска пикова плазмена концентрация, 25% намаление на AUC и удължаване на времето до пикова плазмена концентрация с 35 минути. Клиничното значение на това намаление е неизвестно.
Свързването с плазмените протеини е незначително. Метформин прониква в еритроцитите. Максималната концентрация в кръвта е по-ниска от максималната плазмена концентрация и се проявява приблизително по едно и също време. Червените кръвни клетки най-вероятно представляват отделение за вторично разпределение. Средният Vd варира между 63-276 l.
Метформин се екскретира непроменен с урината. Не са установени метаболити при хора.
Бъбречният клирънс на метформин е> 400 ml/min, което показва, че метформин се елиминира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорална доза е очевиден крайният полуживот от около 6,5 часа. При бъбречно увреждане бъбречният клирънс се намалява пропорционално на креатининовия клирънс и поради това елиминационният полуживот се удължава, което води до повишени плазмени нива на метформин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Не са провеждани проучвания върху животни с Janumet.
При 16-седмични проучвания, при които кучетата са били лекувани или с метформин самостоятелно, или с комбинация от метформин и ситаглиптин, не се наблюдава допълнителна токсичност на тази комбинация. В тези проучвания не се наблюдава наблюдавано ниво на неблагоприятни ефекти (NOEL) при експозиция на ситаглиптин приблизително 6 пъти по-висока от експозицията при хора и приблизително 2,5 пъти по-висока от експозицията при хора.
Следващите данни са констатации от проучвания, проведени само със ситаглиптин или само с метформин.
При гризачи се наблюдава бъбречна и чернодробна токсичност при нива на системна експозиция 58 пъти по-високи от нивата на експозиция при хора, като най-високото неефективно ниво се наблюдава при 19 пъти нивото на експозиция при хората. При експозиции 67 пъти по-високи от нивата на клинична експозиция, при плъхове се наблюдават аномалии на резците, като най-високото неефективно ниво за тази находка е 58 пъти по-високо въз основа на 14-дневно проучване на плъхове. Значението на тези открития за хората е неизвестно. Преходни физически симптоми, свързани с лечението, някои от които показват нервна токсичност, напр. дишане с отворена уста, слюноотделяне, повръщане с бяла пяна, атаксия, студени тръпки, намалена активност и/или прегърбена стойка са наблюдавани при кучета при нива на експозиция, приблизително 23 пъти по-високи от клиничната експозиция. В допълнение, много лека до умерена дегенерация на скелетните мускули се наблюдава хистологично при дози, водещи до системна експозиция, приблизително 23 пъти по-висока от нивото на експозиция при хора. Установено е, че най-високото неефективно ниво на тези находки е 6 пъти по-високо от нивото на клинична експозиция.
Не е доказано, че ситаглиптин е генотоксичен в предклинични проучвания. Ситаглиптин не е канцерогенен при мишки. При плъхове има повишена честота на чернодробни аденоми и карциноми при нива на системна експозиция 58 пъти по-високи от нивата на експозиция при хора. Тъй като беше установено, че хепатотоксичността корелира с индуцирането на чернодробна неоплазия при плъхове, тази повишена честота на чернодробни тумори при плъхове вероятно се дължи на хронична чернодробна токсичност при тази висока доза. Поради високия запас на безопасност (19 пъти при най-високото неефективно ниво), тези неопластични промени не се считат за значими при хората.
Не са наблюдавани ефекти, свързани с лечението върху фертилитета при мъжки и женски плъхове, на които е даван ситаглиптин преди и по време на чифтосването.
В проучване за развитие преди/след раждането при плъхове не са наблюдавани нежелани ефекти на ситаглиптин.
Проучванията за репродуктивна токсичност показват свързано с лечението увеличение на честотата на фетални малформации на ребрата (липсващи, хипопластични и вълнообразни ребра) при потомството на плъхове, изложени на системни нива на експозиция, надвишаващи 29 пъти нивата на експозиция при хора. Токсичност при бременност се наблюдава при зайци при повече от 29 пъти нивата на експозиция при хора. Поради високия резерв на безопасност, тези открития не показват значителен риск за репродукцията при хора. Ситаглиптин се екскретира до голяма степен в млякото на кърмещи плъхове (съотношение мляко/плазма: 4: 1).
Предклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал и токсичност за метформин.