Медицинска експертна статия
През 1965 г. Ериксон описва дефицит на α1-антитрипсин. В същото време се предполага, че съществува връзка между развитието на емфизем и дефицита на алфа-антитрипсин. При експерименти с животни се възпроизвежда модел на белодробен емфизем чрез въвеждане на растителни протеолитични ензимни екстракти в белите дробове.
Първичен дифузен емфизем
Генетично обусловен дефицит на α1-антитрипсин
А1-антитрипсинът е основен инхибитор на сериновите протеази, които включват трипсин, химотрипсин, неутрофилна еластаза, каликреин в тъканите, фактор X и плазминоген. Генът α1-антитрипсин е разположен на дългото рамо на хромозома 14 и се нарича ген на протеазен инхибитор (PI). Генът PI се експресира в два клетъчни типа - макрофаги и хепатоцити.
Най-високата концентрация на α1-антитрипсин се открива в серума и приблизително 10% от серумните нива се определят на повърхността на епителните клетки на дихателните пътища.
В момента има 75 алела на гена PI. Те са разделени на 4 групи:
- нормално - с физиологични нива на серумен α1-антитрипсин;
- недостатъчно - нивото на концентрация на инхибитор на трипсин е намалено до 65% от нормалното;
- Не е определен серумен "нулев" -ал-антитрипсин;
- серумните нива на α-антитрипсин са нормални, но неговата антиеластазна активност е намалена.
PI алелите също се разделят според електрофоретичната подвижност на α1-антитрипсин гликопротеин:
- опция "А" - намира се по-близо до анода;
- опция "- катод;
- опция "М" - най-често срещаната.
Основният дял на генетичния пул (над 95%) се състои от три подтипа на нормалния алел "М" - M1, M2, MZ.
Патологията на човек поради гена PI се среща при редки и нулеви алели. Основните клинични прояви на дефицит на α1-антитрипсин са емфизем и цироза на младежкия черен дроб.
При здрави човешки неутрофили и алвеоларни макрофаги в белия дроб те секретират протеолитични ензими (особено еластаза) в достатъчно количество, за да развият емфизем, но предотвратяват алфа-1-антитрипсин, който е наличен в кръвта, бронхиалния секрет и други тъканни структури.
При генетично дефиниран алфа 1 антитрипсинов дефицит и липсата му, причинена от тютюнопушене, агресивни етиологични фактори, професионални рискове, промяна в системата на протеолиза/алфа 1 антитрипсинова протеолиза настъпва в посоката, която причинява увреждане на алвеоларните стени и развитието на емфизем.
Ефекти от тютюневия дим
Пушенето се счита за един от най-агресивните фактори за развитието на хронична обструктивна белодробна болест като цяло и по-специално емфизем. Развитието на емфизем при пушачите се дължи на факта, че тютюневият дим причинява миграция на неутрофилите към крайните дихателни пътища. Неутрофилите произвеждат голям брой протеолитични ензими еластаза и катепсин, които имат разрушителен ефект върху еластичната основа на алвеолите.
В допълнение, хроничното тютюнопушене в алвеоларните макрофаги акумулира увеличаване на тютюневия дим и намаляване на производството на алфа-1-антитрипсин.
Пушенето също причинява дисбаланс в оксидантната/антиоксидантната система с преобладаващо съдържание на оксиданти, което има вредно въздействие върху стените на алвеолата и насърчава развитието на емфизем.
Все още не е ясно защо тютюнопушенето причинява развитие на емфизем само при 10-15% от пушачите. В допълнение към дефицита на алфа1-антитрипсин, някои неизвестни фактори (вероятно генетични), които предразполагат тютюнопушенето към развитието на емфизем, вероятно ще играят роля.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]
Влияние на агресивните фактори на околната среда
„Емфиземът е до известна степен болест на околната среда“ (AG Chuchalin, 1998). Агресивните фактори, замърсени от околната среда (замърсители), причиняват увреждане не само на дихателните пътища, но и на алвеоларните стени, които допринасят за развитието на емфизем. Сред замърсителите, серен диоксид и азотен диоксид, те са най-важни, основните им генератори са топлинните станции и транспорта. В допълнение, черният дим и озонът играят важна роля в развитието на емфизем. Повишените концентрации на озон са свързани с употребата на фреон в ежедневието (хладилници, битови аерозоли, парфюми, аерозолни дозирани форми). При горещо време в атмосферата има фотохимична реакция на азотен диоксид (гориво за транспортиране на димни газове) с ултравиолетова светлина, озон, което причинява развитието на възпаление на горните дихателни пътища.
Механизмът на развитие на емфизем поради продължително излагане на атмосферни замърсители е както следва:
- директен вреден ефект върху алвеоларните мембрани;
- активиране на протеолитична и окислителна активност в бронхопулмоналната система, което причинява разрушаване на еластичната рамка на белодробните алвеоли;
- повишено производство на медиатори на възпалителни реакции - левкотриени и увреждащи цитокини.
Професионални опасности, наличие на персистираща или повтаряща се бронхопулмонална инфекция
При възрастните хора, които развиват особено често емфизем, се засяга съпътстващият ефект на няколко етиологични фактора в продължение на много години от живота. В някои случаи играе роля механичното разтягане на белите дробове (за музиканти от ветрозащитни ленти, стъклодухачи).
Патогенеза
Основните общи механизми за развитие на емфизем са:
- нарушаване на нормалното съотношение на протеази/алфа-антитрипсин и оксиданти/антиоксиданти към преобладаването на увреждащите стените алвеоли на протеолитични ензими и оксиданти;
- нарушаване на синтеза и функцията на повърхностноактивното вещество;
- дисфункция на фибробластите (според хипотезата на Times et al., 1997).
Фибробластите играят важна роля в процеса на възстановяване на белодробната тъкан. Известно е, че структурирането и преструктурирането на белодробната тъкан се причинява от интерстициума и неговите два основни компонента - фибробластите и извънклетъчния матрикс. Извънклетъчният матрикс се синтезира от фибробласти, свързвайки отворите, съдовете, нервите и алвеолите в един функционален блок. Следователно белодробната тъкан е структурирана. Фибробластите взаимодействат през клетките на имунната система и извънклетъчния матрикс чрез синтез на цитокини.
Основните компоненти на извънклетъчния матрикс са колагенът и еластинът. Първият и третият тип колаген стабилизират интерстициалната тъкан, четвъртият тип колаген е част от базалната мембрана. Еластинът осигурява еластични свойства на белодробната тъкан. Връзката между различните молекули на извънклетъчния матрикс осигурява протеогликани. Структурната връзка между колаген и еластин осигурява на протеогликаните декорин и дерматан сулфат; Връзката между четвъртия тип колаген и ламинин в базалната мембрана носи протеогликан хепаран сулфат.
Протеогликаните влияят върху функционалната активност на рецепторите на клетъчната повърхност и участват в възстановяването на белодробната тъкан.
Ранната фаза на възстановяване на белодробната тъкан е свързана с пролиферация на фибробласти. След това неутрофилите мигрират към увреденото място в белодробната тъкан, където активно участват в деполимеризацията на извънклетъчните матрични молекули. Тези процеси се регулират от различни цитокини, произведени от алвеоларни макрофаги, неутрофили, лимфоцити, епителни клетки, фибробласти. Процесът на възстановяване включва цитокини - растежни фактори, получени от тромбоцити, стимулиращ фактор на гранулоцити/макрофаги. Цитокин депо се образува в извънклетъчния матрикс и регулира пролиферативната активност на фибробластите.
Следователно, дисфункцията на фибробластите и адекватното възстановяване на увредените белодробни тъкани играят важна роля в развитието на емфизем.
Основните патофизиологични последици от емфизем са:
- колапс (колапс) на малки свободно течащи бронхи по време на издишване и развитие на обструктивни белодробни нарушения на вентилацията;
- прогресивно намаляване на белодробната функционална повърхност, водещо до намаляване на алвеоларните капилярни мембрани, рязко намаляване на дифузията на кислород и развитие на дихателна недостатъчност;
- Намаляване на капилярната мрежа на белите дробове, което води до развитие на белодробна хипертония.
Патоморфология
Емфиземът се характеризира с разширяване на белодробните везикули, дихателните пътища, общо увеличаване на въздушността на белодробната тъкан, дегенерация на еластични влакна в алвеоларните стени, вграждане на капиляри.
Анатомичната класификация на емфизема се основава на степента на участие на ацина в патологичния процес. Разграничават се следните анатомични варианти:
- проксимален ацинарен емфизем;
- панкреатичен емфизем;
- дистален емфизем;
- неправилен емфизем.
Проксималната ацинарна форма се характеризира с това, че дихателната бронхиола, която е проксималната част на ацинуса, е необичайно увеличена и повредена. Известни са две форми на проксимален ацинарен емфизем: центролобуларен и емфизем при гореща пневмокониоза. При центролобуларната форма на проксимален ацинарен емфизем дихателните бронхиоли се променят проксимално спрямо ацинуса. Това създава ефекта на централно положение в белия дроб. Дисталната белодробна тъкан не се променя.
Пневмокониозата на горелката се характеризира с комбинация от интерстициална белодробна фиброза и фокални места на емфизем.
Панацинарният (дифузен, генерализиран, алвеоларен) емфизем се характеризира с ефекта на целия ацинус в процеса.
Дисталният ацинарен емфизем се характеризира с участие в патологичния процес на предимно алвеоларни курсове.
Неправилната (неправилна) форма на емфизем се характеризира с различни увеличения на ацини и тяхното унищожаване и е свързана със значителен процес на бозайници в белодробната тъкан. Това причинява неправилен характер на емфизем.
Специална форма на емфизем е булозна. Булата е емфиземна област на белите дробове с диаметър повече от 1 cm.
До известна степен неволевият (старчески) белодробен емфизем може да бъде посочен като първичен емфизем. Характеризира се с разширяване на алвеолите и дихателните пътища без намаляване на съдовата система на белите дробове. Тези промени се считат за прояви на инвазия, стареене.
По време на еволюцията на емфизем не се наблюдава значително нарушаване на дишането на бронхите, няма развитие на хипоксемия и хиперкапния.
Вторичен белодробен емфизем
Вторичният емфизем може да бъде фокален или дифузен. Задайте следните форми на фокален емфизем: околорубцовая (перифокална), детска (пропорция) парасептална (интерстициална) и едностранна емфизема или белодробен лоб.
Циркумарен белодробен емфизем - възниква около огнища на пневмония, туберкулоза и саркоидоза. Регионалният бронхит играе основна роля в развитието на фокален белодробен емфизем. Кръговият белодробен емфизем обикновено се намира в областта на върха на белите дробове.
Инфантилният фракционен емфизем е промяна в емфизема в един лоб на белите дробове при малки деца, обикновено поради ателектаза в други лобове. Най-често засяга горния лоб на левия бял дроб и средния лоб на десния. Детският лобарен емфизем се проявява като изразена диспнея.
Синдром на MacLeod (едностранен емфизем) - обикновено се развива след детска възраст, страдаща от едностранен бронхиолит или бронхит.
Паразитният емфизем е насочването на модифицирана от емфизем белодробна тъкан, съседна на стегната преграда на преградата или плеврата. Обикновено се развива в резултат на фокален бронхит или бронхиолит. Клинично се проявява чрез образуване на бълхи и спонтанен пневмоторакс.
Значително по-важен е вторичният дифузен емфизем на белите дробове. Основната причина за развитието му е хроничният бронхит.
Известно е, че стесняването на малките бронхи и увеличаването на бронхиалното съпротивление се случват както по време на вдишване, така и при издишване. Освен това, по време на издишване, положителното вътрегрудно налягане създава допълнителна компресия и няма неблагоприятен бронхит и причинява забавяне на увеличаването на вдишвания въздух и алвеоларното налягане в него, което естествено води до постепенно развитие на белодробен емфизем. Също така е важно да се разпространи възпалителният процес от малките бронхи към дихателните бронхиоли и алвеоли.
Локалната обструкция на малките бронхи води до удължаване на малки участъци от белодробната тъкан и образуване на тънкостенни кухини - були, които са разположени на дъното. При множество були белодробната тъкан се компресира, което допълнително увеличава вторичните обструктивни нарушения на обмена на газ. Разкъсването на мехурчета води до спонтанен пневмоторакс.
При вторичен дифузен емфизем намалява капилярната мрежа на белите дробове и се развива прекапилярна белодробна хипертония. От друга страна, белодробната хипертония допринася за фиброзата на функциониращите малки артерии.