абстрактно

Интерлевкин-18 (IL-18) е цитокин с провъзпалителни и проатерогенни свойства, които могат да бъдат свързани с развитието на инсулинова резистентност. За разлика от тях, адипонектинът, протеин, секретиран от мастната тъкан, може да предизвика сенсибилизиращи инсулина и антиатерогенни ефекти. Целта на това проучване е да се анализира връзката между серумен IL-18 и адипонектин при бедни и затлъстели индивиди по отношение на инсулиновата резистентност.

дизайн:

предмети:

Сто и тридесет индивида, 62 бедни (индекс на телесна маса (ИТМ) 25 kg/m2, 24 мъже и 44 жени), с нормален глюкозен толеранс и без съпътстващи заболявания.

размери:

Тест за перорален глюкозен толеранс, евгликемична хиперинсулинемична скоба, серумни концентрации на IL-18, IL-6, рецептори на разтворим туморен фактор на некроза и адипонектин.

резултатите:

Пациентите със затлъстяване са имали по-ниска инсулинова чувствителност (М, Р = 0,0029) и серумен адипонектин (Р = 0,01) и по-високи серумни нива на IL-18 (Р = 0,0055). Циркулиращият IL-18 е отрицателно свързан с адипонектин (r = -0,31, P = 0,00027) и инсулинова чувствителност (r = -0,33, P = 0,00012). Анализът на подгрупите показа, че тези асоциации са налице при затлъстели индивиди (адипонектин, r =, 0, 38, P = 0,0014; M, r =, 0,29, P = 0,006), но не и при бедни индивиди (r = −0, 17, P = 0, 18 и r = -0, 20, P = 0, 12, съответно). Асоциацията на IL-18 с адипонектин остава значителна след адаптиране към други прогнозни параметри, включително инсулинова чувствителност. Връзката между IL-18 и инсулиновата чувствителност също е независима от други изчислени параметри.

заключение:

Серумният IL-18 е обратно пропорционален на серумния адипонектин, независимо от инсулиновата резистентност. Връзките на IL-18 с адипонектин и инсулинова чувствителност се влияят от наличието на наднормено тегло/затлъстяване.

Има все повече доказателства, че нискостепенното хронично възпаление може да доведе до развитие както на инсулинова резистентност, така и на атерогенеза. 1,2 Интерлевкин-18 (IL-18) е противовъзпалителен цитокин, известен също със своите проатерогенни свойства. Той е предиктор за коронарни събития при здрави мъже на средна възраст 3 и предиктор за сърдечно-съдова смърт при стабилна и нестабилна стенокардия. Наскоро няколко проучвания предполагат възможна метаболитна функция на IL-18. Доказано е, че IL-18 се експресира в адипоцити; 5, 6, секрецията на този цитокин от адипоцитите е много ниска в едно проучване 5 и не е открита в друго проучване. Повишени нива на IL-18 са установени при затлъстяване, синдром на поликистозните яйчници, 8 метаболитни синдрома 9 и диабет тип 2. 10, 11, 12 Повишените нива на IL-18 също са установени като независим предиктор за развитието на диабет тип 2. В съответствие с тези констатации, последните проучвания предоставят доказателства, че IL-18 е пряко свързан с инсулинова резистентност. 8, 14, 15

За разлика от тях, адипонектинът, протеин, секретиран от мастната тъкан, има сенсибилизиращ инсулин, антиатерогенен и противовъзпалителен ефект. 16, 17 Циркулиращите нива на адипонектин са намалени при затлъстяване, диабет тип 2, 18 бедни потомци на диабетици тип 2 и са положително свързани с ефекта на инсулина. 18, 19 Връзката между IL-18 и адипонектин не е публикувана.

Целта на това проучване е да се анализира връзката между серумен IL-18 и адипонектин при бедни и затлъстели индивиди по отношение на инсулиновата резистентност.

Предмети и методи

елементи

В това проучване са участвали 130 субекта, 54 мъже и 76 жени. В тази група 62 пациенти са били лоши (индекс на телесна маса (ИТМ) 25 kg/m2, 24 мъже и 44 жени). Всички участници не са имали болестно затлъстяване (ИТМ> 40 kg/m 2), сърдечно-съдови заболявания, хипертония, инфекции или други сериозни здравословни проблеми. Субектите също нямат предишна анамнеза за диабет тип 2 или нарушен глюкозен толеранс и всички имат плазмени нива на гладно под 6,1 mmol/L. Пациентите са били подложени на орален глюкозен толеранс и всички са имали нормален глюкозен толеранс според критериите на СЗО. Всички субекти са били непушачи и не са приемали противовъзпалителни лекарства (през предходните 3 месеца) или лекарства, за които е известно, че влияят на въглехидратния и липидния метаболизъм. Преди влизане в проучването бяха извършени физикални изследвания и подходящи лабораторни изследвания. Анализите се провеждаха след гладуване през нощта. Протоколът за изследване е одобрен от Комитета по етика на Медицинския университет в Белосток в Полша. Преди да влязат в проучването, всички участници са предоставили писмено информирано съгласие.

Антропометрични измервания

ИТМ се изчислява като телесно тегло в килограми, разделено на височина в квадратни метри (kg/m2). Съотношението колан/ханш (WHR) е оценено. Процентът на телесните мазнини се определя чрез анализ на биоелектричния импеданс с помощта на анализатор на телесни мазнини Tanita TBF-511 (Tanita Corp., Токио, Япония).

Инсулинова чувствителност

Инсулиновата чувствителност се оценява чрез техниката на еугликемична хиперинсулинемична скоба на DeFronzo et al. Сутринта на проучването във венозните вени бяха вкарани два венозни катетъра, единият за инфузия на инсулин и глюкоза, а другият в контралатералното рамо за събиране на кръв, което беше нагрято до приблизително 60 ° С. Инсулин (Actrapid HM, Novo Nordisk, Копенхаген, Дания)) се прилага като първична непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 2 часа при 40 mU/m2/min, което води до постоянна хиперинсулинемия от приблизително 550 pmol/l. Получава се артериализирана кръвна глюкоза на всеки 5 минути и се нагласява инфузия от 20% декстроза (1,11 mol/L), за да се поддържа нивото на глюкозата в плазмата на 5,0 mmol/L. Скоростта на вливане на глюкоза се доближи до стабилни стойности през последните 40 минути от проучването и скоростта на усвояване на глюкозата в цялото тяло (М стойност) беше изчислена като средна скорост на вливане на глюкоза от 80 до 120 минути, коригирана за глюкозното пространство и нормализирана до килограм тегло без мазнини (ffm).

Биохимични анализи

Взети са и кръвни проби на гладно от антеубиталната вена преди началото на скобата, за да се определят серумните липиди, IL-18, IL-6, разтворими форми на тумор некротичен фактор (TNF) - и рецептори (sTNFR1 и sTNFR2), адипонектин и С -реактивен протеин (CRP).). Пробите бяха замразени при -70 ° С до анализ.

Плазмената глюкоза се измерва незабавно чрез ензимен метод, използвайки глюкозен анализатор (YSI 2300 STAT Plus, Yellow Springs, OH, USA). Серумният инсулин се измерва с моноклонален имунорадиометричен анализ (Medgenix Diagnostics, Fleunes, Белгия). Общият серумен и липопротеин с висока плътност (HDL) -холестерол и триглицериди (TG) бяха оценени по ензимни методи (Cormay, Варшава, Полша). Серумният липопротеин-холестерол с ниска плътност се изчислява съгласно формулата на Friedewald.

Статистически анализ

Статистиката е извършена с помощта на STATISTICA 6.0. Разликите между групите бяха оценени с помощта на U-теста на Ман-Уитни (за променливи, които не са имали нормално разпределение, т.е. М-стойност, IL-18, IL-6, адипонектин, инсулин на гладно и след зареждане, TG) или с несдвоена студент. t -test (за други променливи). Връзките между IL-18 и други променливи бяха оценени чрез анализ на Spearman rank R и множествен регресионен анализ. Нивото на значимост беше прието в P

затлъстяване

Връзка между серумни концентрации на IL-18 и адипонектин в изследваната група (n = 130).

Изображение в пълен размер

Анализът на подгрупите показва, че асоциациите на IL-18 с адипонектин и инсулинова чувствителност са налице при затлъстели хора (адипонектин, r = -0,38, P = 0,0014; M, r =, 0,29, P = 0,016), но не и при бедни индивиди (r = -0, 17, P = 0, 18 и r = -0, 20, P = 0, 12, съответно). По същия начин адипонектинът е свързан със стойността на М в цялата група (r = 0, 18, P = 0, 043) и в подгрупата на затлъстелите (r = 0, 24, P = 0, 049), но не и бедните индивиди (r = −0, 01, P = 0.93).

При анализ на множествена регресия, значителна връзка между IL-18 и адипонектин остава след корекция на възрастта, пола, ИТМ, глюкоза и инсулин на гладно и след тренировка, инсулинова чувствителност, общ и HDL-холестерол, TG, sTNFR1, sTNFR2, IL-6. a hs. -CRP в цялата група (β = −0, 20, P = 0, 038) и при затлъстели индивиди (β = −0, 38, P = 0, 0052). Имаше и връзка на IL-18 с М след корекция за други прогнозни параметри, включително адипонектин (β = -0, 31, P = 0,001) в цялата група. За разлика от това, връзката между адипонектин и инсулинова чувствителност изчезва след контрола на IL-18 (p = 0,076, P = 0,38).

дискусия

В това проучване демонстрирахме повишаване на серумните нива на IL-18 при затлъстели индивиди. Това е в съответствие с предишни доклади. 7, 8 Също така наблюдавахме значителна обратна корелация между серумния IL-18 и инсулиновата чувствителност. Нашият доклад, който използва техниката на евгликемична хиперинсулинемична скоба, следователно съответства на предишни данни, използвайки косвени индекси на инсулинов ефект 8, 15 или анализ на минимален модел. 14.

Новото наблюдение от това проучване е обратната връзка между IL-18 и адипонектин. Както споменахме, въпреки че адипонектинът се синтезира в мастната тъкан, нивата му са намалени при затлъстяване. Причината за това намаляване остава неизвестна и се смята, че секретираните от адипоцитите цитокини могат да инхибират синтеза и секрецията на адипонектин. В контекста на нашите открития е възможно IL-18 да бъде фактор, инхибиращ секрецията на адипонектин от мастната тъкан и по този начин да допринесе за хипоадипонектинемия при затлъстяване. Констатациите от множествен регресионен анализ, които показват, че връзката между IL-18 и адипонектин е независима от IL-6 и разтворимите форми на TNF-α рецептори (показатели за локалния ефект на TNF-α), подсилват тази хипотеза. От друга страна, адипонектинът има противовъзпалителни свойства и не може да се изключи хипотезата, че намаляването на адипонектина е основна аномалия, водеща до повишена провъзпалителна каскада, включително увеличаване на секрецията на IL-18. Към днешна дата липсват in vitro проучвания, изследващи връзката между IL-18 и адипонектин.

Преди това две групи изследователи оценяват концентрацията на IL-18 и адипонектин едновременно в една и съща популация от 10, 11, 21, 22 и не показват значителна корелация. Изследваните групи бяха разнообразни и включваха субекти с диабет тип 2, 10, 11 с морбидно затлъстяване 21 и свързана с ХИВ липодистрофия, 22 и е възможно при тези условия някои объркващи фактори, присъстващи в младата група, да повлияят на тази връзка. привидно здрави индивиди.

Независимите асоциации на IL-18 с инсулинова чувствителност и адипонектин показват, че IL-18 е свързан с метаболитните процеси по няколко пътища. За разлика от това, връзката между адипонектин и инсулинова чувствителност след контрол на IL-18 вече не е била значима. Това откритие предполага, че сенсибилизиращите инсулина ефекти на адипонектина могат да бъдат повлияни от провъзпалителни фактори.

Нашите резултати подчертават значението на наднорменото тегло/затлъстяването при откриване на асоциации между IL-18 и адипонектин и между фактори и инсулиново действие. Настоящото проучване предоставя някои нови данни за механизмите, свързващи затлъстяването с инсулиновата резистентност и, като се имат предвид различните ефекти на двата адипоцитокина върху атерогенезата, също и при сърдечно-съдови заболявания.

В заключение серумният IL-18 е обратно пропорционален на серумния адипонектин, независимо от инсулиновата резистентност. Връзките на IL-18 с адипонектин и инсулинова чувствителност се влияят от наличието на наднормено тегло/затлъстяване.