елементи

абстрактно

Имунният отговор на стомашно-чревния тракт (GI) се характеризира със сложен баланс между защитата на гостоприемника и имунорегулацията. Основният елемент на тази нормална реакция е придобиването на орална толерантност. Аберациите в индуцирането на орална толерантност могат да доведат до хранителна алергия, все по-често срещано разстройство, което причинява значителни здравословни и психосоциални стресори за пациентите и семействата. Понастоящем няма окончателна терапия за хранителна алергия и основата на лечението е избягване на алергени, хранителна подкрепа и бърз достъп до спешни лекарства. Значителен напредък към активната хранителна алергична терапия е постигнат с появата на нови терапии, като орална имунотерапия (OIT) и сублингвална имунотерапия (SLIT), които модулират имунния отговор към лигавицата на стомашно-чревния тракт, за да насърчат оралната толерантност. В този преглед ние изследваме механизмите за индукция на орална толерантност и връзката му с хранителната алергия и изследваме нови имунотерапевтични стратегии за лечение и профилактика на хранителна алергия.

хранителна

Характерна особеност на имунния отговор на лигавицата е способността му да балансира реципрочни, специфични за мястото имунопротективни и имунорегулаторни реакции, за да се запазят различни физиологични функции като храносмилане, дишане, репродукция и мирис. Никъде тази имунологична двойственост не се демонстрира по-добре, отколкото в имунната реакция на лигавицата на стомашно-чревния тракт (GI), където развитието на орална толерантност към погълнатите храни и коменсалните бактерии е норма. Аберациите в имунния отговор на лигавицата и индуцирането на орален толеранс могат да доведат до имуно-медиирани заболявания на стомашно-чревния тракт, като хранителна свръхчувствителност. Напоследък се разви голям интерес към фокуса на механизмите за индукция на орална толерантност към превенцията и лечението на свръхчувствителност към храна, което дава надежда за окончателна намеса за това разстройство. В този преглед ще се съсредоточим върху анатомията на имунния отговор на лигавицата на GI и индуцирането на орална толерантност; отклонения в този отговор, които водят до хранителна свръхчувствителност; и нови терапевтични подходи за насочване на имунния отговор на лигавицата и за насърчаване на индукцията на орален толеранс.

Хранителна алергия: нарушение на абнормен толеранс на лигавицата

Хранителната алергия е все по-често срещано разстройство с потенциално животозастрашаващи усложнения, които изискват засегнатите лица и семейства да променят хранителните си навици и променящите живота си психосоциални взаимодействия. Понастоящем стандартът на грижа включва стриктно елиминиране на подразбиращия се алерген и бърз достъп до инжекционен епинефрин (адреналин); обаче няма активни, окончателни терапевтични възможности за пациенти с алергия към храни. Поради необходимостта от строга диета за премахване, трудности при тълкуването на етикетите на храните, 1, 2 висок риск от случайно излагане, 3 и заплахата от сериозни или фатални реакции, 4, 5 диагностицирането на хранителна алергия може да бъде промяна в живота за пациенти и семейства. в резултат на значителна тревожност, психосоциални стресори и намалено качество на живот, свързано със здравето. 6, 7, 8, 9, 10

Въпреки че подробните имунологични механизми, лежащи в основата на развитието на непосредствена свръхчувствителност към храната, все още са напълно дефинирани, хранителната алергия изглежда е пряка последица от нарушено нормално развитие на орална толерантност или разпадане на съществуващия толеранс, което води до нерегулирани типове помощни Т клетки. 2 (Th2) реакции и незабавни реакции на свръхчувствителност след повторно излагане на антиген. Доказано е, че неефективното индуциране на регулаторни Т-клетки (Tregs) насърчава развитието на хранителна алергия. 11, 12, 13, 14

Имунитет на лигавицата на стомашно-чревния тракт и хранителна алергия

Имунната система на GI лигавицата е разработила както вродени, така и адаптивни компоненти, които са адаптирани да инхибират реакциите към антигени като хранителни протеини и коменсални бактерии, като същевременно засилват имунопротективните реакции срещу патогенните организми в опит да запазят първичната физиологична функция на усвояването на хранителните вещества. Имунните отговори на GI лигавицата включват сложни взаимодействия между няколко компонента, включително епителната бариера и свързаните с нея протеини и антитела, както и взаимодействия между антиген-представящи клетки и Т-клетки. Тези взаимодействия са разгледани подробно другаде в този брой; затова ще се съсредоточим върху прякото значение на тези взаимодействия в моделите на хранителни алергии. Хранителните протеини, присъстващи в нормалната диета, също играят решаваща роля за стимулиране на съзряването на имунната система. Мишките, които са настанени на балансирана, но без протеинова диета, имат слабо развита свързана с червата лимфоидна тъкан. Такива мишки също имат нисък брой лимфоцити и намалени нива на циркулиращи IgG и IgA, както и производството на цитокини, съответстващо на Th2 отговорите.

Изглежда, че хранителната алергия се причинява или от неуспеха да се установи орална толерантност или от нарушаването на съществуващата толерантност, а Tregs вероятно ще се появят като ефектори на периферна толерантност. Съвременните данни показват, че дефектното развитие на Treg може да играе централна роля в развитието на хранителна алергия, а увеличаването на Tregs е свързано с намалена клинична реактивност. 11, 13, 14, 23 Антиген-специфични Tregs потискат имунните реакции в двете лимфоидни тъкани, където инхибират ефекторното производство на Т-клетки и в целевите органи чрез производството на цитокини. Транскрипционният фактор FOXP3 е определен като „основен регулатор“ на родовете Treg както при мишки, така и при хора. 24, 25 Мутациите в човешки FOXP3 са свързани с IPEX (имунодефлекс полиендокринопатия ентеропатия X-свързана), свързано с Х разстройство, характеризиращо се с дълбоко нарушение на имунната система, тежка ентеропатия, хранителна алергия и ендокринопатия. Интересното е, че е описан вариант на IPEX, при който делецията в FOXP3 уврежда сплайсинга на мРНК, експресията на протеини и функцията in vitro, което води до по-лек жизнеспособен фенотип, характеризиращ се с ентеропатия, хранителна алергия и атопичен дерматит, но не и ендокринопатия. 27

Beyer et al. 11 показва, че при деца с не-IgE-медиирана алергия към мляко, активното GI заболяване е свързано с високи Th2-асоциирани цитокини и нисък Treg в сравнение с контролите. Karlsson et al. 13 установяват, че децата, които в крайна сметка са развили алергия към мляко, са имали по-високи нива или циркулиращи CD4 + CD25 + Tregs. Shreffler et al. 14 потвърдиха, че Tregs са важни медиатори на толерантност при деца с алергия към мляко, което показва, че хората, които са могли да консумират нагрято мляко без отговор, са имали по-висок процент на пролифериращи антиген-специфични Tregs, отколкото лица с млечна алергия, които са реагирали на загрято мляко. контролни органи. без млечна алергия.

Неотдавнашна работа, използваща модели на мишки, също изследва ролята на Tregs в генезиса на хранителна алергия и индуцирането на лигавичен толеранс. Използвайки новоразработен миши модел на хранителна алергия, използвайки едновременно приложение на Staphylococcus enterotoxin-B с овалбумин (OVA) или фъстъци, Ganeshan et al. 28 показаха, че Th2 поляризирани отговори, характеризиращи се с повишено производство на антиген-специфични IgE и IgG1, клинична реактивност след стимулация с алерген и повишена лигавица и системна еозинофилия, потвърждаващи сенсибилизация. В този експериментален модел е показано, че Staphylococcus enterotoxin-B инхибира експресията на трансформиращ растежен фактор -β и Tregs и насърчава отговорите на фъстъчен антиген, като предотвратява индуцирането на толерантност. 28 Използвайки поредица от елегантни проучвания в миши модел на белодробно заболяване, изследователите установиха, че Foxp3 + Tregs са необходими, за да се развие толерантността на лигавицата и да се сведе до минимум тежестта на хроничното алергично възпаление. 12

Ролята на антиген-представящите клетки в оформянето на окончателния адаптивен имунен отговор е обект на неотдавнашни изследвания. В контекста на хранителната алергия, модели на мишки често използват лигавичен адювантен холерен токсин за насърчаване на Th2 лимфоцитния отговор и производството на IgE. Наскоро изследователите установиха, че едновременното приложение на OVA и холерен токсин върху мишки води до повишаване на регулирането на Jagged-2 и OX40L върху дендритни клетки на lamina propria, което води до наклонени наивни Т-клетки в мезентериалните лимфни възли към фенотипа Th2. OX40L е известен ефектор надолу по веригата на епителния цитокин тимусен стромален лимфопоетин, който е основен елемент на Th2 отговора.

Обработка на GI антиген и бариерен имунитет

Интактната бариерна функция и вродените имунни механизми са съществена част от лигавичния отговор. 34 Епителните съединителни комплекси, наричани още адхерентни връзки (zonula adherens) и стегнати връзки, регулират чревната пропускливост от бактерии и хранителни протеини. Пропускливостта на плътните връзки се регулира от промени в генната експресия и фосфорилирането на тясно свързани протеини като оклудини, клаудини и протеини JAM-ZO1. Епителната бариерна функция се регулира от екзогенни фактори като алкохол, нестероидни противовъзпалителни лекарства и излагане на патогени и имунологични влияния, включително цитокини, имунни клетки и апоптотични пътища. 34

Фокусирайте се върху толерантността на лигавиците при лечението на хранителни алергии

Десенсибилизация срещу толерантност

Тъй като хранителната алергия е резултат от разрушаването на нормалната индукция на орален толеранс, се изследват нови имунотерапевтични стратегии, предназначени да променят реакцията на имунната система към хранителните алергени. Два термина трябва да бъдат дефинирани при обсъждането на имуномодулиращата терапия на лигавицата при хранителна алергия. Десенсибилизацията се отнася до защитата срещу животозастрашаваща анафилаксия, която може да бъде краткосрочна или продължителна при продължително лечение. Възможните механизми на десенсибилизация включват увеличаване на IgG и намаляване на IgE; в допълнение към намалено активиране и освобождаване на възпалителни медиатори от мастоцити и базофили. За разлика от това, толерантността се отнася до активната модулация на имунния отговор за насърчаване на развитието на Treg и имунологично изкривяване от Th2 отговора (Фигура 1).

OIT и SLIT водят до десенсибилизация и индукция на толерантност. Механизмите на десенсибилизация включват увеличаване на IgG4 и намаляване на IgE; намаляване на размера на теста за гърди (SPT); намалена реактивност на базофил; и намалено средно относително свързване, измерено чрез анализа на улесненото инхибиране на алергенното свързване (FAB). Индукцията на толерантност е свързана с увеличен брой Trex, експресиращи FOXP3 и имунологичен наклон от Th2 отговора. Наскоро данните от Т-клетъчните микрочипове показват понижаване на регулирането на гените в апоптотичните пътища при пациенти с фъстъчено OIT, ново откритие, което е предмет на текущите изследвания за определяне на механизми за индуциране на орална толерантност. OIT, орална имунотерапия; SLIT, сублингвална имунотерапия; Th2, T-помощник-2.

Изображение в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

Алергенна имунотерапия

Традиционната инжекционна имунотерапия се оказа ефективна при IgE-медиирани заболявания, като алергичен риноконюнктивит, чрез индуциране на клетъчни и хуморални механизми, които водят до модулация на заболяването. 44 В проучване на имунотерапия с полени на трева при възрастни с тежък алергичен ринит, ясната клинична ефикасност е свързана със значително производство на противовъзпалителния цитокин IL-10, повишени нива на специфични IgG4 и IgA на поленови треви, както и индукция на инхибиторно антитяло. Активност на освобождаване на хистамин и свързване на IgE, улеснено от свързването на В-клетките. Въпреки че това вероятно е ефективно за модулиране на алергичната реакция, имунотерапията с хранителни алергени чрез инжектиране е непрактична и опасна за използване в рутинни клинични условия поради неприемливо високата степен на тежки системни анафилактични реакции. 46, 47

Маса в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

Друг нов подход, използващ билкова формула, базирана на принципите на традиционната китайска медицина (хранителна билкова формула - FAHF-2), е ефективен при предизвикване на орална толерантност и защита срещу анафилаксия при миши модели на хранителна алергия. 51, 52, 53 Мишките, получаващи FAHF-2, бяха защитени от анафилаксия в продължение на 36 седмици след прекратяване на лечението, в допълнение към намалените специфични за фъстъците IgE и повишените нива на IgG2a, както и намаленото производство на Th2 цитокини. Производството на IFN-γ от CD8 + Т-клетки е значително увеличено и изчерпването на CD8 + Т-клетките и неутрализацията на IFN-γ намаляват ефикасността на FAHF-2. В допълнение, два скорошни доклада описват използването на епикутанна имунотерапия за лечение на алергичен ринит при хора 54 и при миши модели на инхалация и хранителна алергия. 55

Сублингвална и орална имунотерапия

Сублингвалната имунотерапия (SLIT) и оралната имунотерапия (OIT) са два терапевтични метода от значителен интерес при изследване на интервенции за модулиране на имунния отговор към лигавицата на стомашно-чревния тракт (Таблица 2). SLIT включва използването на течен концентрат, прилаган сублингвално, докато OIT включва използването на прахообразен хранителен протеин, прилаган през устата с храна. И двата метода предизвикаха значителен интерес към способността им да предизвикват десенсибилизация и ранното използване на някои модели предполага индуциране на толерантност при пациенти с хранителна алергия. И двете интервенции обикновено включват прилагане на малки, но нарастващи дози антиген в контролирана обстановка ("бърза" имунотерапия/фаза на ескалация на началната доза), последвано от редовно дозиране вкъщи по време на фазата на натрупване, за да се постигне максимално поносимата поддържаща доза на антигена. Лечението е последвано от открито или маскирано излагане на храна на антиген или плацебо за определяне на клинична десенсибилизация и/или толерантност.

Маса в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

В проучването за алергия към лешник SLIT 23 пациенти са получавали екстракт от лешник или плацебо в продължение на 8-12 седмици. В последващото предизвикателство с храната средното количество лешници, които причиняват симптоми, се увеличава с 9 g спрямо изходното ниво в групата на лешниците в сравнение с 0,6 g в групата на плацебо. Субектите от групата на лешниците също са имали повишение на IgG4 и IL-10, въпреки че нито един в групата на плацебо. След по-нататъшен анализ изглежда, че повечето пациенти, приемащи SLIT, не са имали IgE тип I-медиирана алергия, а по-скоро са имали синдром на орална алергия/поленова храна, характеризиращ се с орален сърбеж, изтръпване и от време на време подуване. орофаринкс при лица, алергични към полени, след консумация на пресни плодове и зеленчуци, съдържащи кръстосано реактивни протеини. SLIT също се използва в един случай за лечение на животозастрашаваща алергия към киви. 57, 58

Имунотерапия и индукция на толерантност

Друго контролирано проучване на OIT при деца с тежка алергия към краве мляко установява значителни разлики между пациентите в лекуваната група и тези, които са спазвали елиминационна диета. В елиминационната група всички 30 пациенти се провалят на двойно сляпо, плацебо контролирано предизвикателство за храна след 1 година, докато 90% от децата в лекуваната група са могли да консумират 5–150 ml мляко дневно. Половината от пациентите в лекуваната група са имали значително намаляване на специфичния IgE на кравето мляко на 6 и 12 месеца. В контролната група специфичните за мляко нива на IgE остават по същество непроменени и нито едно от децата не става спонтанно толерантно. Подобни резултати бяха получени в друго проучване, използващо OIT за алергия към краве мляко, като шест от деветте субекта достигнаха максимална доза от 120 ml мляко само с леки до умерени симптоми. 65

OIT за алергия към фъстъци

В допълнение към фокуса върху клиничната безопасност при проектирането на бъдещи изследвания на имунотерапия на лигавиците, изследователите трябва да бъдат запознати с психологическите фактори, които влияят върху решенията на родителите да се запишат в тези проучвания. Dunngalvin et al. 71 наскоро съобщиха, че родителите на деца с хранителни алергии, които са избрали да бъдат включени в проучвания за имунотерапия, са значително по-склонни да получат тежка реакция или смърт, ако храната им бъде погълната (OR 6, 753). Участието в проучвания за имунотерапия може да се предскаже с 90% точност, използвайки този модел, докато на изследователите трябва да се напомни, че трябва да се вземат мерки за предотвратяване на непреднамерена принуда във високорисковите семейства.

В обобщение, OIT изглежда безопасно, добре поносимо лечение, когато се извършва от опитен персонал в силно контролирани изследователски съоръжения с подходящи предпазни мерки. Ранните проучвания предполагат ефективна десенсибилизация и модулация на лигавичния отговор към толерантност. Необходими са обаче бъдещи проучвания, за да се дефинират механизмите на орална индукция на толерантност по време на ОИТ, с особен интерес към новоописаните пътища на апоптоза. Поради високия риск от системни реакции понастоящем тези терапии не са готови за широко приложение в клиничната практика.

Профилактика на хранителната алергия: Ранното избягване на алергени е най-добрата стратегия?

Нелигавични пътища на сенсибилизация

Същата група изследователи изследва ефекта на кожната сенсибилизация с ниски дози върху развитието на последваща алергия към фъстъци. 79 Те предположиха, че тъй като по-голямата част от децата имат нежелани реакции при първото им известно поглъщане на фъстъци, алтернативните начини на сенсибилизация могат да обяснят срива в индуцирането на орален толеранс. Родители на деца се обърнаха към клиника за хранителни алергии за оценка на екзема, попълнени въпросници относно приема на фъстъци, преди родителите да знаят за алергичния статус на фъстъците. Изследователите установиха, че има връзка между доза и отговор между експозицията на фъстъци в домакинството и развитието на алергия към фъстъци, като средната седмична консумация на фъстъци в домакинството е значително повишена в сравнение с неалергичните деца и високорисковите контроли с алергия към яйца.

Съществуващите проучвания върху животни подкрепят концепцията, че нелигавичното излагане на хранителни алергени може да предотврати или наруши нормалното придобиване на толерантност. Нарушаването на защитния външен слой на кожата насърчава засилената алергична сенсибилизация към локално прилагани хранителни алергени. 80, 81 Мишките, изложени на фъстъци през непокътнати и особено през ожулена кожа, преди да бъдат хранени за пръв път с фъстъци, не могат да станат перорално толерантни и в периферните лимфни възли и кръв е очевиден изкривен фенотип Th2. 82

Практики за допълнително хранене

заключение

Появата на терапии, насочени към имунния отговор на лигавицата, представлява значителен напредък към окончателна възможност за лечение на пациенти с хранителна алергия. Все още обаче има много въпроси без отговор относно ролята на толерантността на лигавицата при хранителната алергия, включително ролята на стратегиите за първична превенция, естествената история на разстройството и ролята на майчината диета по време на бременност и кърмене, както и ролята на храната излагане на алерген при кърмачета и малки деца при последващо развитие на орална толерантност. Необходима е по-нататъшна работа за развиване на по-добро разбиране на имунния отговор на лигавицата на стомашно-чревния тракт и механизмите на индукция на орален толеранс, за да се разработят рационални стратегии за лечение и да се идентифицират нови терапевтични цели за подобряване на грижите и качеството на живот на пациентите с хранителна алергия.