елементи

абстрактно

Основното

Неприемливата детска диария първоначално е описана от Avery et al. През 1968 г. като синдром, характеризиращ се с хронична необяснима диария при деца под 3 месеца. 1 В настоящата практика терминът "неустоима диария" се е разпространил отвъд възрастта на бебетата и представлява няколко хронични детски разстройства. Автоимунната ентеропатия е най-честата диагноза при деца с тежка диария и разпространение до 29% при епидемиологични проучвания. 2, 3 В допълнение, това е животозастрашаващо състояние, което засяга преференциално мъжете и характеризира имунно-медиирано увреждане на чревната лигавица, водещо до тежка малабсорбция и диария. 4 Пациентите обикновено се нуждаят както от хранителна, така и от имуносупресивна терапия. Хистопатологията на детската автоимунна ентеропатия включва предимно тънките черва, което показва частично до пълно вилозно изтръпване, лимфоплазмацитно разширение на ламина проприа и видна апоптоза на криптата. Децата често изпитват други разстройства, свързани с автоимунитета. Характерна особеност на автоимунната ентеропатия обаче е недостатъчният имунодефицит и наличието на циркулиращи автоантитела срещу чревни ентероцити. 5, 6

Докато проучванията са разширили нашето разбиране за клиничните и патологичните находки на това образувание, последните доклади се фокусират върху автоимунната ентеропатия, срещаща се при възрастни. Akram et al 7 публикува най-голямата серия от възрастни пациенти с автоимунна ентеропатия, състояща се от 15 случая. Авторите идентифицират по-широк спектър от клинични признаци и патологични промени от познатите и традиционно описани за автоимунна ентеропатия при деца. Например, в някои случаи при биопсии на тънките черва липсват класическите признаци на автоимунна ентеропатия и вместо това разкриват подобни на целиакия промени. Освен това трима от техните пациенти са имали свързани имунодефицити, класически считани извън определението за автоимунна ентеропатия. За да разширим знанията си и да дефинираме по-добре тази клиничнопатологична единица при деца, събрахме 14 случая на детска автоимунна ентеропатия и подробно описахме тяхната клинична картина, фамилна анамнеза, серологични находки, хистопатология в стомашно-чревния тракт и лечение, включително хистопатологично наблюдение.,

Материали и методи

Маса в пълен размер

Имаше общо 178 проби от стомашно-чревния тракт от 14 пациенти. Всички проби са лигавични биопсии с 38, получени от хранопровода, 48 от стомаха, 52 от тънките черва и 40 от дебелото черво. За целите на това проучване, тъй като биопсиите на тънките черва изглеждаха сходни от мястото на място (напр. Дуоденум срещу терминален илеум), всеки набор от биопсии на тънките черва се счита за една проба. Биопсиите на колонии се третират по подобен начин.

Общ преглед Парафинови, хематоксилинови и еозиново оцветени секции бяха извършени с особено внимание на възпалителния инфилтрат и състав, интраепителната лимфоцитоза, затупване на вилозата, видна апоптоза, структура на гръбначния мозък и крипта, криптит и абсцеси на криптите. Вилозното изтръпване се оценява въз основа на съотношението дължина на вилуса към височината към криптата. Нормалното съотношение беше определено между 3: 1 и 5: 1. Лекото, умерено и тежко изтръпване на вилозата се определяше от съотношението на вилата към криптата между 2: 1 и 3: 1, 1: 1 и 2: 1 и 8, Изследвани са и имунохистохимични оцветители за хеликобактер и цитомегаловирус.

резултатът

Клинични и серологични находки

Основните клинични характеристики на всеки случай на педиатрична автоимунна ентеропатия са обобщени в Таблица 1. Пациентите в представянето варират на възраст от раждането до 15,9 години (медиана, 5, 5 месеца; средно, 4, 1 години) и включват шест мъже и осем жени ... Всички деца са страдали от хронична водниста диария и недохранване. Продължителността на симптомите преди клиничната проява варира от 1 седмица до 3 месеца (медиана, 1 месец; средно, 1, 1 месец). Десет от четиринадесет (71%) пациенти са диагностицирани с неуспех и се нуждаят от парентерална хранителна подкрепа. Времевият интервал от представянето до диагнозата варира от 1 месец до 1,2 години (медиана 4, 2 месеца; средно 6, 3 месеца). Преди да се направи окончателна диагноза, клиничната разлика включва алергия към мляко, инфекциозна етиология и цьолиакия. В четири случая възпалителното заболяване на червата също е част от диференциалната диагноза. Закъсненията в диагностиката често се дължат на първоначално отрицателни анти-ентероцитни серологии (случаи 1, 2, 4 и 13), като се има предвид, че симптомите могат да се дължат на вродени аномалии (случаи 3 и 10) и/или липса на класически хистопатологични характеристики на автоимунната система. ентеропатия (случай 12).

Проведени са серологични проучвания на антитела срещу ентероцити при всички пациенти с 10 от 14 първоначално положителни. От останалите четири отрицателни случая е извършено повторно тестване при двама пациенти (случаи 4 и 12). На 4, 8 месеца след първоначалното тестване с продължаване на симптомите, анти-ентероцитните серологии са положителни. За разлика от това, въпреки повтарящите се симптоматични обостряния 1 година след представянето, случай 12 е отрицателен. Като цяло, анти-ентероцитни антитела са идентифицирани при 11 от 14 (79%) деца. Докато повечето пациенти са имали един анти-ентероцитен имуноглобулин (5 IgM, 3 IgA и 2 IgG), за един пациент със синдром на ентеропатична Х-свързана полиендокринопатия е установено, че има и трите. Повторното тестване на този пациент, 6 месеца след лечението, идентифицира само слаби антитела срещу IgM ентероцити. По-нататъшен анализ на идентифицирането на антитела срещу бокаловите клетки не е извършен.

Хистологични находки

хранопровода

Биопсии на хранопровода са взети от 13 (93%) пациенти. В повечето случаи (9 от 13, 69%), сквамозната лигавица показва леко реактивни епителни промени, включително фокална балонна цитоплазма и повишен лимфоцитен инфилтрат. Не се наблюдава промоция на апоптоза.

стомаха

Във всички случаи са получени стомашни биопсии. Десет от четиринадесетте (71%) проби показват лек до умерен хроничен гастрит с увеличени лимфоцити на lamina propria и, в един случай, плазмени клетки, образуващи повърхностна лента в лигавицата на шийката на матката (Фигура 1а). В случай 14, мононуклеарният клетъчен инфилтрат също се разпространява в дълбоката лигавица и е придружен от частична загуба на париетални клетки, повърхностна чревна метаплазия и клетъчна хиперплазия от ентерохромафинов тип, съвместима с автоимунен атрофичен гастрит (Фигура 1в). Трябва да се отбележи, че в съответствие с анамнезата за пациенти с често срещана променлива имунна недостатъчност, плазмените клетки значително липсват. В дълбоката жлезиста лигавица при четирима (29%) пациенти са идентифицирани множество апоптотични тела (Фигура 1г). Трима (21%) пациенти са имали модел на лимфоцитен гастрит (Фигура 1b). Неправилни интраепителни неутрофили са открити в проби от трима (21%) пациенти. Във всичките 14 случая обаче не са идентифицирани инфекциозни организми (напр. H. pylori и цитомегаловирус).

ентеропатия

Биопсиите на стомашната лигавица при деца с автоимунна ентеропатия често показват признаци ( а ) на хроничен гастрит с повишено лимфоплазмоцитно възпаление на ламина проприя, образуващо повърхностна лента в областта на лигавицата на шията. ( б ) В някои случаи на повърхността е идентифицирана изразена интраепителна лимфоцитоза, фовеоларен епител, съответстващ на лимфоцитен гастрит. ( ° С ) Настоящите автоимунни нарушения са често срещано откритие при пациенти с автоимунна ентеропатия. Стомашни биопсии, взети от дъното на случай 14, демонстрират свойствата на автоимунен атрофичен гастрит с частична загуба на париетални клетки и повърхностна чревна метаплазия. ( д ) При подгрупа пациенти са идентифицирани няколко апоптотични тела (стрелки) в дълбоката жлезна лигавица.

Изображение в пълен размер

Тънки черва

Въпреки че показват клинични признаци на автоимунна ентеропатия ( а а б, ниско и голямо увеличение), първоначалните биопсии на тънките черва от случай 13 показват непокътната вилозна архитектура, липса на видна апоптоза на криптата и само леко хронично възпаление на ламина проприа ( ° С, д ) Пациентът продължава да показва диария и загуба на тегло, но многократните биопсии показват класически находки за автоимунна ентеропатия с умерено вилозно изтръпване, разширяване на собствената ламина чрез лимфоплазмацитно възпаление, забележима апоптоза на криптите и изразена загуба на бокалови клетки. ( д, е ) След имуносупресивна терапия и разрешаване на диарията на пациента, ворсите остават леко притъпени с повишено хронично възпаление и апоптоза на редки крипти (не е показано). Бокаловите клетки обаче останаха отсъстващи.

Изображение в пълен размер

( а, б, ниско и голямо увеличение) В някои случаи на детска автоимунна ентеропатия биопсиите на тънките черва са показали криптит и абсцеси на криптите, които могат да скрият забележимата констатация на автоимунна ентеропатия, апоптоза на криптата (стрелки) В този случай (случай 11) има и липса на клетки на Панет. ( ° С, д ) Както е описано при възрастни пациенти, биопсиите на тънките черва могат да демонстрират комбинация както от автоимунни ентеропатии, така и от спру-подобни хистологични находки, характеризиращи се с тежко изтръпване на вилуса, изразена интраепителна лимфоцитоза, дифузен мононуклеарен възпалителен инфилтрат и видна криптопоптоза. В тази проба липсват чашевидни клетки (случай 8).

Изображение в пълен размер

Както е описано при възрастни пациенти, 7 биопсии на тънките черва от останалите три (21%) случая показват комбинация от автоимунна ентеропатия и подобни на хистологични находки. Тези проби се характеризират с тежко вилозно изтръпване, изразена интраепителна лимфоцитоза> 40 лимфоцити на 100 епителни клетки, дифузен мононуклеарен инфилтрат, включващ ламина проприа и дълбоки крипти, и видна апоптоза на криптите (Фигури 3в и г). Налице е и остро остро възпаление в ламина проприа и криптит. Двама от тримата пациенти са имали цьолиакия едновременно (случаи 8 и 12). В допълнение, един пациент показа лимфоцитен гастрит при съответните стомашни биопсии (Случай 12). И в трите случая пациентите са положителни за анти-ентероцитни антитела и демонстрират липсата на клетки на Paneth (случай 14), чашевидни клетки (случай 8) или и двете (случай 12). Подобно на стомашната биопсия на пациента, 14 липсваха плазмени клетки. Нито класическата автоимунна ентеропатия, нито подобна на морфология показват загуба на ентерохромафинови клетки.

дебело черво

Съответните биопсии на дебелото черво от пациенти с автоимунна ентеропатия се характеризират с повишена апоптоза на крипти (стрелки) и в случай 13 ( а, б ) е най-ранната хистологична находка. ( ° С ) В допълнение, за апоптоза на крипта, случай 8 има модел на лимфоцитен колит с увеличени повърхностни интраепителни лимфоцити. ( д ) В някои проби, където апоптозата на криптата е ясно маркирана, криптите на дебелото черво са разширени и пълни с контролиран муцин. Тези случаи са свързани с отсъствието на чашевидни клетки.

Изображение в пълен размер

последвам

Налични са последващи клинични данни за всички 14 пациенти и варират от 6 месеца до 16,2 години (медиана, 5,75 години; средна стойност 6,9 години). След диагностицирането на автоимунна ентеропатия, 13 (93%) пациенти са лекувани с имуносупресори, които първо включват стероиди, последвани от поддържане на имуномодулатори. Всички 13 пациенти показват частично до пълно отстраняване на диарията. В допълнение към имуносупресори, случаи 11 и 14 са получили интравенозни имуноглобулини за лечение на общ променлив имунодефицит. Общо трима пациенти са починали от постоянна диария и сепсис на 6 месеца (случай 6), 3, 7 години (случай 4) и 5, 3 години (случай 3) от поставяне на диагнозата; случай 6 обаче почина преди започване на лечението. Случаи 3 и 4 са имали само частичен отговор на лечението. В допълнение, случай 3 има и други съпътстващи заболявания, включително трансплантация на тънки черва. Страничните ефекти на имуносупресивната терапия включват хронично бъбречно увреждане при двама пациенти и белодробна лимфоматоидна грануломатоза при един пациент.

Дванадесет от четиринадесетте (86%) пациенти са имали биопсии на горния и долния стомашно-чревен тракт. Множество проби бяха получени от всеки от тези пациенти и варираха от 3 месеца до 15,1 години (медиана, 4, 3 години; средно, 5, 3 години) от диагнозата. Седем от дванадесетте (58%) стомашни биопсии продължават за лек до умерен хроничен гастрит; обаче не са идентифицирани епителна апоптоза или интраепителни неутрофили. По същия начин всички 12 биопсии на тънките черва показват продължително мононуклеарно възпалително разширяване на ламина проприа, но апоптозата на криптите е значително намалена в 10 от 12 (83%) случая. Двама пациенти (случаи 10 и 13) продължават да демонстрират апоптоза на петнисти крипти и липсват чашевидни клетки. Липсват и клетки на Paneth в случай 10. Съответните биопсии на дебелото черво и при двамата пациенти показват сходни находки. От останалите 10 пациенти не се наблюдава увеличение на апоптозата в проби от дебелото черво с рецидив на бокали и клетки на Панет.

дискусия

Терминът автоимунна ентеропатия е измислен от Unsworth и Walker-Smith 4, за да опише подмножество бебета с (1) тежка и продължителна диария, (2) без отговор на диетични ограничения, (3) наличие на циркулиращи чревни автоантитела и/или асоциирани автоимунни заболявания и (4)) липса на тежка имунна недостатъчност. Към днешна дата са съобщени по-малко от 50 случая на детска автоимунна ентеропатия, но до голяма степен са ограничени до доклади и редица малки случаи. 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 Доколкото ни е известно, това проучване представлява най-голямата клинично-патологична поредица от детска автоимунна ентеропатия. Анализът на тези пациенти и тези, докладвани по-рано, предполага, че педиатричната автоимунна ентеропатия представлява хетерогенна група нарушения с протични клинични и патологични находки, а не отделна единица.

Подобно на клиничните открития, патологичните характеристики на детската автоимунна ентеропатия могат да варират и, както се вижда в това проучване, включват множество места в стомашно-чревния тракт. Най-изявените находки на детската автоимунна ентеропатия са най-силно изразени в тънките черва и се характеризират с лека до тежка тъпа вилоза, хиперплазия на крипта, възпалително разширяване на мононуклеарните клетки на lamina propria и апоптоза на криптата. Аналогично на случаите, съобщени при възрастни, подчертана интраепителна лимфоцитоза, наподобяваща цьолиакия, може да се появи при подгрупа пациенти. Освен това могат да се наблюдават остър криптит и абсцеси на криптите, които могат да прикрият наличието на апоптоза и да представляват потенциален диагностичен спад. Липсата на чаша, панел и/или ентерохромафинови клетки помага при диагностицирането. В повечето случаи често се срещат придружаващи гастрит и колит. Епителната апоптоза може да бъде открита в стомаха, както и в дебелото черво, което може да е едно от първите открития за автоимунна ентеропатия и не бива да се пренебрегва.

Имуносупресивната терапия е в основата на лечението на пациенти с детска автоимунна ентеропатия. Това обаче не е без усложнения, тъй като пациентите са изложени на висок риск от развитие на нефротоксичност и са предразположени към инфекциозни усложнения. Всъщност 39% от пациентите в нашата проучвана група съобщават за странични ефекти, свързани с лечението. За съжаление не е доказано, че нито един режим на лечение е успешен във всички случаи и настъпват рецидиви. В допълнение, изглежда, че диференциацията на диарията не корелира с хистологичните находки, тъй като двама пациенти продължават да демонстрират непоследователна апоптоза и отсъствие на чаши и/или клетки на Панет при следващи биопсии.

Накратко, автоимунната ентеропатия при деца, както и при възрастни, е хетерогенно заболяване, характеризиращо се с тежка и неразрешима диария, имунно-медиирано увреждане на стомашно-чревния тракт и съпътстващи състояния, свързани с автоимунитет. Въпреки че в повечето случаи са установени циркулиращи анти-ентероцитни антитела, тяхното присъствие не е нито диагностично, нито специфично за автоимунната ентеропатия. В допълнение, автоимунната ентеропатия често се появява в условията на имунодефицитни нарушения. Хистологичните находки на автоимунната ентеропатия могат да варират значително и могат да имитират подобни нарушения, свързани с имунната система. Следователно, признаването на клиничните и патологичните характеристики на това образувание е от решаващо значение за определяне на диагнозата и ранно започване на подходяща терапия.