Катедра по фармакология и токсикология, Университет на Витен/Хердеке, Германия

ролята

Абстракт: Постоянната болка при невропатични състояния често не реагира на конвенционалното аналгетично лечение, като повечето пациенти имат само частично облекчаване на симптомите в най-добрия случай. Все още има тенденция за лечение на тези сложни болки с една или две комбинации от два аналгетика. Поради сложния характер на основната патогенеза, този подход по-често не води до значително подобрение. Следователно са необходими нови цели. В това отношение невроналните клетки, особено глиалните и мастоцитите, се появяват като нови цели за лечение на невропатична болка. Съществува обширна предклинична база данни, показваща, че естествено срещащият се амид на мастната киселина на палмитоилетаноламид има противовъзпалителна активност и клиничните проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на палмитоилетаноламид при невропатична болка са успешни при предоставянето на доказателства за концепция за лечение на хора. Тук ще разгледам основните предклинични и клинични доказателства, подкрепящи невронните клетки като жизнеспособни цели при лечението на невропатична болка. Следва дискусия на скорошни клинични проучвания, демонстриращи концепцията, която демонстрира ефикасността и безопасността на палмитоиламин при лечението на различни невропатични състояния на болка.

Ключови думи: нови мишени, болка, невронални клетки, палмитоилетаноламид.

КОРЕКЦИЯ НА МНОГОМОДЕЛНО ЛЕЧЕНИЕ ЗА БЕБЕ

Фармакотерапията на болката се развива от постепенен подход към мултимодално лечение, което, по мое мнение, има за цел да се превърне в отличителен белег в начина, по който лекуваме невропатичната болка в бъдеще. Понастоящем обаче литературата предоставя малко насоки за подходящ режим на лечение. В момента фокусът остава върху модулирането на функциите на самата нервна система, особено на йонните канали, без да се вземат предвид други играчи - глиални клетки, мастоцити и други имунокомпетентни клетки. Това е жалко, тъй като основните играчи в патогенезата на хроничната невропатична болка са най-вероятно тези невронални клетки.

Като цяло има йерархия за лечение на невропатична болка, която лекарите обикновено ще следват, често започвайки с монотерапия и увеличавайки до максимално поносимата доза. Когато монотерапията с високи дози демонстрира недостатъчни или необратими странични ефекти, които възпрепятстват оптималния контрол на болката, следват следните комбинации от различни фармакологични съединения. Те могат да включват комбинация от инхибитори на усвояването на серотонин и норепинефрин, трициклични антидепресанти, антиконвулсанти, опиоиди, естествени и синтетични производни на канабис, ендоканабиноиди и локални аналгетици. [7-10]

Повечето клинични проучвания са проведени при болезнена полиневропатия, свързана с диабет, последвана от постхерпетична невралгия. Проучвания при други видове невропатична болка, като хронична идиопатична аксонална полиневропатична болка, индуцирана от химиотерапия болка и централна невропатична болка

както при инсулт и множествена склероза (МС) са редки; още по-редки са проучванията при синдроми на гръбначна болка.

СТАТИЧЕН ХАРАКТЕР НА АНАЛГЕТИЧНА ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНОСТ

Въпреки че разбирането ни за невропатичните механизми, които генерират болка, е напреднало значително оттогава

2000 г. няма съответно подобрение в ефикасността на лечението. Опиатите и лекарствата като амитриптилин остават ненадминати като терапевтични средства.

Finnerup et al. Те оцениха 69 рандомизирани контролирани проучвания, публикувани през последните 5 години, и ги сравниха със 105 проучвания, публикувани през предходните 39 години. Заключението им беше интересно: няма реално подобрение в лечението на невропатична болка, а последните клинични проучвания с по-стари аналгетици дори увеличават броя, необходим за лечение (NNT) 1.

Тези автори са анализирали по-нататък всички завършени клинични проучвания досега, идентифицирали отрицателни проучвания и пристрастията на публикацията. В допълнение към публикуваните проучвания, тяхната база данни представя и едно проучване, изследващо габапентин 3600 mg, което облекчава болезнената полиневропатия с NNT 7.0 (4.3 - 20), както и четири положителни и три отрицателни проучвания с прегабалин, разкриващи комбиниран NNT от 9.5 (6.8 до 16,0). Наблюденията показват, че цифрите, най-често цитирани за NNT аналгетици, са неверни; тези аналгетици могат да бъдат дори по-малко ефективни, отколкото се смяташе първоначално. Този факт заедно с

относително високият брой, необходим за щети2, прави работата в тази област скромена

Ясно е, особено за учените по лекарства, че повечето, ако не и всички, днешни аналози имат едно общо нещо: най-честите мишени са йонните канали или повърхностните рецептори за неврони. [13-15] В това отношение невроналните клетки и ядрените рецептори, като активираните от пероксизома пролифератор рецептори (PPAR), се очертават като важни цели при различни състояния на болка. В този кратък преглед ще разгледаме някои аспекти в тази нововъзникваща област, свързани с невронални цели при хронична и невропатична болка.

НЕЙРОНАЛНИ КЛЕТКИ КАТО НОВИ ЦЕЛИ ЗА НЕВРОПАТИВНО БАБУ

Днес има добри доказателства, че невроналните клетки са най-вероятно основните играчи в патогенезата на хроничната невропатична болка. Например, известно е, че стомашните клетки играят роля в развитието на хипералгезия след увреждане на нервите, а тяхното патогенно участие е демонстрирано и при хронична болка в долната част на гърба, висцерална или тазова болка [21- и мигрена. дегранулация на клетките и лумбосакрална болка и причинява широко разпространена тактилна болка с повишена чувствителност. Заедно с глията и особено микроглията, за които е известно, че функционално взаимодействат с мастоцитите, тези видове имунни клетки се считат за ключови за явленията на централната и периферната сенсибилизация.,

Garrison et al. Първите показаха, че след едностранно лигиране на ишиас на нерва, едностранната гръбначномозъчна глия се активира, подува и предизвиква нов фенотип на активирана глия. Това наблюдение скоро беше последвано от сравними открития в различни други проучвания. Нараняванията на периферните нерви причиняват спонтанно възпаление в гръбначните мозъци и по протежение на болковите пътища към таламуса и теменната кора поради активиране на Schwann клетки, глиални клетки (особено микроглии) и производството на цитокини и други възпалителни медиатори в ПНС и ЦНС. Такава невровъзпалителна активност води до консолидиране на явленията на ликвидация, централна и периферна сенсибилизация. [39] Следователно клетките на Schwann, глията, микроглията и астроцитите играят централна роля в патогенезата на невропатичната и хроничната болка. Глиопатичната болка или астеропатичната болка може да се превърнат в нови синоними на невропатичната болка. Има данни в подкрепа на синдромите на хронична болка, като ревматоиден артрит и фибромиалгия, които също са свързани с активиране на глиални клетки.

Интересното е, че пробивната болка (т.е. преходно обостряне на болката при пациент с относително стабилна и контролирана изходна болка) също се смята, че се дължи поне отчасти на глиалната хиперреактивност.

В неотдавнашен отличителен документ от Ohara et al., Term

всъщност възникна „глиопатична болка“. Глията, астроцитите и други имунокомпетентни клетки влияят пряко върху невротрансмисията между два неврона, а наскоро въведената терминология „пентапаритичен синапс“ показва дълбокия ефект на тези невронални клетки върху невротрансмисията. [46, 47] Модулиращите глията лекарства следователно ще се превърнат в нов клас аналгетици, като по този начин укрепват нашата фармакотерапевтична арматура. [3,44,48,49] Първият прототип вече е достъпен за човешка употреба. Това е ендогенен палмитоилетаноламид (PEA) мастна киселина и ефикасността и безопасността на това съединение са документирани в повече от 20 клинични проучвания, които ще бъдат описани по-нататък в тази статия. Следователно са установени доказателства за принципа (POP) за невронните клетки като мишени за невропатична болка. Тъй като много от тези клинични проучвания са публикувани в италиански или испански списания и англоговорящата общност може да е загубила тази важна нова глава в лечението на хронична болка, сега се фокусираме върху ендогенния модулатор на невронални клетки PEA.

ГРАХ - ЕНДОГЕНЕН АНАЛГЕТИЧЕН И ГЛИЯ И МОДУЛАТОР НА ЧАСТИЧНИ КЛЕТКИ

PEA е естествен амид на мастна киселина, принадлежащ към класа на ендоканабиноидите, който съдържа, наред с другото, анандамид, олеоил-етаноламид, стеароилетаноламид и лауроилетаноламид.

Амидните липиди като PEA са широко разпространени в природата в редица растения, безгръбначни и тъкани на бозайници.

PEA се предлага в някои европейски страни (Италия, Испания, Холандия и от 2011 г. в Германия) за лечение на хронична болка и хронично възпаление, като диета за медицински цели (Normast TM).

PEA привлече вниманието за пръв път през 1957 г. с изолиране от соя, фъстъци и яйчен жълтък и идентифициране на противовъзпалителна активност [53]. PEA се произвежда при поискване и се натрупва локално по време на няколко възпалителни и болезнени разстройства, напр. Чревно възпаление, [54] хронична мигрена, [55] невропатична болка, [56, 57] мозъчна исхемия [58] и МС. [59] Увеличаването на местните нива на PEAs несъмнено се разглежда като увеличаване на защитните и прохомеостатични роли. [60] PEA има противовъзпалителни и антихипералгезични ефекти при различни животински модели на възпаление и болка [60, 61] и се предлага да функционира като ендогенен регулатор на ноцицепцията.

Тъй като първата статия за PEA е индексирана в Pumed през 1968 г., почти 300 записа са се появили под ключовата дума "палмитоилетаноламид". През 90-те години връзката между анандамид и PEA беше описана за пръв път с нарастващ поглед върху функцията на ендоканабиноиди като олеамид, 2-линеилглицерол, 2-палмитоилглицерол и изследването на способността им да модулират чувствителността към болка и възпаление. По време на тези проучвания беше установено, че PEA може да облекчи дозозависимото поведение на болката, предизвикано от модели на болка при мишки, и да намали хиперактивността на мастоцитите.

Всъщност има много примери за намалена модулация на PEA мастоцити in vitro и in vivo, което води до намалено освобождаване на различни биоактивни медиатори (т.е. хистамин, тумор некротизиращ фактор алфа, простагландини, нервен растежен фактор, серотонин). [81-84] Това от своя страна предизвика клинични ефекти като облекчаване на болката и по-добра двигателна функция след нараняване на гръбначния мозък.

В допълнение, PEA предпазва микроглиалните клетки от екситотоксичност, Microglia има механизъм за синтезиране и хидролизиране на PEA.PEA е в състояние да контролира микроглиалното поведение и да върне микроглиалната хиперактивация в гръбначния мозък по време на експериментална невропатична болка, което предполага насочени глиални ефекти на PEA в ЦНС на пациенти с хронична болка.

ОСНОВНА ЦЕЛ НА ГРАХА: PPAR-α

Механизмът (ите) на PEA все още е предмет на дебат, въпреки че антиноцицептивният ефект изглежда се медиира от няколко механизма (т.е. мултимодален механизъм на действие). Мембранните рецептори (т.е. канабиноидни рецептори), ядрени рецептори (PPAR), синтез на невростероиди, модулация на мастоцитите и контрол на микроглиалното активиране са всички механизми на действие на PEA. Те могат да съществуват едновременно в зависимост от физиологичните и патофизиологичните обстоятелства.

Единен ефект, така нареченият съпътстващ ефект, е използван за обяснение на биологичните дейности на PEA. Въпреки че афинитетът на PEA към канабиноидните CB1 и CB2 рецептори е много нисък, неговите антиноцицептивни ефекти се предотвратяват от антагонистите на канабиноидните рецептори. По този начин, по отношение на PEA, сега е по-предпочитано да се използва терминът "канабимиметично съединение" или "индиректен ендоканабиноид".

Въпреки че PEA има афинитет към други PPAR изоформи, G-свързания рецептор, новият канабиноиден рецептор и GPR55 и GPR119 рецепторите с неизвестна функция, PPAR-α може да бъде основна биологична цел на PEA.

PEA регулира PPAR-α в модела на гръбначния мозък. В този модел на нараняване PPAR-α се регулира, което води до активиране на възпалителни каскади, водещи до разрушаване на тъканите. Активирането на PPAR-α от PEA инхибира тези вредни каскади. Delta9-тетрахидроканабинол също проявява невропротективни свойства, най-вероятно чрез механизма на действие на PPAR-α. Регулирането на PEA на PPAR-α води до намаляване на производството на възпалителни медиатори

фактор на некроза на тумори и интерлевкини, като по този начин се насърчава ролята на PEA като модулатор на възпалението и болката. PPAR-α активирането е невропротективно и обикновено цитопротективно при много животински модели. PEA също така намалява неврологичния дефицит при травма на гръбначния стълб, като намалява инфилтрацията и активирането на мастоцитите.

Концепцията за липидните N-ацил-етаноламини, като PEA, която действа автокоидно за контрол на активирането на мастоцитите, е предложена за първи път от нобеловия лауреат Рита Леви-Монталчини през 1993 г., използвайки съкращението ALIA (Autacomid Local Antitumor Antagonism). - амидите на липидните съединения, като PEA, се класифицират като ALIAmides, които се произвеждат локално и действат локално на базата на автоутоиди (регулаторни молекули). В този смисъл простагландините също се класифицират като автокоза. В случай на ALIAmide, тези автокози се синтезират в отговор на увреждане или възпаление, за да възникне такава патология. Между 1993 и 2011 г. имаше много публикации, занимаващи се с модулиращите ефекти на PEA върху мастоцитите.

Афинитетът на PEA към PPAR-α, свързан с широкото присъствие на този рецептор в CNG микроглии и астроцити (които играят ключова роля в феномена на ликвидация, базиран на периферна и централна сенсибилизация), дава силна основна логика за приложението на PEA при лечението. Антидепресант флуоксетин беше по-добре демонстриран в така наречения тест за принудително плуване, противовъзпалителният ефект на PEA неутрализираната бета-амилоидна пептид-индуцирана реактивна астроглиоза в модел на гризачи, имащ отношение към невродегенерацията, най-вероятно от PPAR-α. В модели на инсулт, MS и други състояния, травмата на ЦНС проявява PEA невропротективни свойства. На клинично ниво, например, неврологията в Италия използва тези предклинични доказателства като тласък за лечение на пациенти, страдащи от различни разстройства, от МС до невропатична болка.

ГРАХ: КЛИНИЧНА ПЕРСПЕКТИВА

Клиничните изследвания за PEA започнаха през 60-те и 70-те години, особено в Чешката република. [117-121] PEA, наречен тогава Impulsin, е показан за предотвратяване на грип и респираторни заболявания и подобряване на имунната система. Оттогава тя продължава много години и впоследствие PEA се изучава при различни състояния на болка: диабетна невропатия, синдром на карпалния тунел, зъбобол и болка в темпоромандибуларната става, артритна, постхерпетична и химиотерапевтична невропатична болка. По-долу ще опишем данни от редица клинични клинични изпитвания за болка. Основните резултати са показани в Таблица 1 и обсъдени от Keppel Hesselink. Общо над 2000 пациенти са били лекувани успешно с PEA и не са докладвани странични ефекти в нито едно проучване.

Ефект на PEA върху централната и периферната невропатична болка

Ключовото проучване за дозиране е направено от Guida и колеги в Италия. Тези автори извършват плацебо-контролирано, двойно-сляпо, рандомизирано проучване при 636 пациенти с лумбосциална болка (компресия на херния и нервни корени) с умерена визуална аналогова скала на болка

Таблица 1. Аналгетичен ефект на PEA върху хронична болка: Преглед на клиничните проучвания.