Муковисцидоза и генетика

Муковисцидозата (CF) се нарича генетично заболяване. За да може пациентът да има муковисцидоза, той задължително трябва да има мутация в гена CFTR (трансмембранен регулатор на муковисцидоза). По-конкретно, те трябва да имат мутации и в двата алела на гена, така че едната мутация да наследява от единия родител, а другата от другия (мутациите са от прародител). CF е автозомно-рецесивно заболяване. Това означава, че наличието на мутация само в един алел не причинява заболяване. Индивид с мутация в един алел е посочен като хетерозигота или архаично също като "носител", т.е. може да предаде болестта на потомството си. Например, ако детето има друга хетерозигота (носител). Открити са много видове мутации в гена CFTR и видът мутация влияе върху тежестта и хода на заболяването - отделните мутации имат различни клинични последици.

От законите за наследяване на Мендел следва, че:

• Хетерозиготни (носител) и хомозиготни без CFTR мутации, винаги ще имат здрави потомци (няма да имат CF)
• При потомството на два хетерозигота (с една CFTR мутация) е вероятно всяко от тяхното потомство да има CF от 25%
• Ако хомозигота с две CFTR мутации (CF пациент) има потомство с хомозигота без CFTR мутации, цялото им потомство ще бъде здраво (те няма да имат CF)
• Ако хомозигота с две CFTR мутации (CF пациент) е имала потомство с хетерозигота, има 50% вероятност за всяко от тяхното потомство да има CF
• Ако потомството имаше два хомозигота с две CFTR мутации (пациенти с CF), те също биха имали вероятност за CF 100.

Молекулярна генетика и структура на CFTR протеин

CF-причиняващият ген е открит през 1989 г. Неговата позиция е определена в областта 7q31.3, върху седма хромозома. Наречен е CFTR и понякога синонимните имена ABCC7, ABC35 (или някои други) се използват в генетичните бази данни. Генът е съставен от 27 екзона, дължината му е приблизително 250 kb. Генният продукт е CFTR протеин.

CFTR е мембранен протеин, който принадлежи към групата на "ATP-свързваща касета" на трансмембранни транспортни протеини (ABC транспортери). Неговата функция е междумембранният транспорт на хлоридни йони в епителните клетки. CFTR се състои от 1480 аминокиселини, организиран е в пет протеинови домена, като два домена са трансмембранни (TM1, TM2), а другите два са посочени като нуклеотидни свързващи (NBD1, NBD2). За отваряне на йонния канал е необходимо фосфорилиране на регулаторния (R) домейн на протеин киназа А (PKA). Протеин киназа А индуцира фосфорилиране чрез свързване с АТФ, което води до конформационни промени в CFTR протеина. CFTR протеинът се експресира в тъкани, които обикновено са засегнати от CF: в белите дробове, панкреаса, потните жлези, гениталиите. Интересното е, че CFTR се изразява и в бъбреците, но при CF не е клинично очевидно.

Генетично тестване

Генетичното изследване е желателно в няколко случая - обикновено се използва за потвърждаване на диагнозата, съответно след положителен тест за пот. наблюдение на клинични прояви при пациент с МВ. Препоръчва се генетично изследване в случай на МВ при роднини на пациента. Например, здрав брат или сестра на пациент с CF има 50% вероятност да наследи мутация в гена CFTR и по този начин има значително по-висок риск неговото потомство да има CF, ако партньорът му също е хетерозиготен за CFTR мутация. ДНК анализът е огромен напредък в диагностиката, но трябва да се имат предвид някои от неговите ограничения.

Популационна генетика

Генетичните изследвания показват, че единственият начин, по който CFTR мутациите може да са се разпространили в популацията, е, че те осигуряват (или са предоставили в миналото) някакво еволюционно предимство за оцеляването на индивиди с единична CFTR генна мутация - хетерозиготи. Подобен ефект е отчетен и при някои други генетични заболявания (най-известни при сърповидно-клетъчна болест, където хетерозиготите са по-устойчиви на малария), като честите хетерозиготни ползи в тези известни случаи са повишена резистентност към някои инфекциозни заболявания. Установено е, че холерните бактерии са ( Вибрион холера ) и коремен тиф ( Salmonella typhi ) използвайте протеина CFTR за заразяване на клетки, което води до хипотезата, че хетерозиготите с мутация CFTR биха могли да имат повишена устойчивост към тези заболявания. Тези предположения все още не са научно потвърдени, а напротив, възникнаха няколко теории за други източници на хетерозиготно предимство на CFTR и тази тема все още е отворена.

Клинична генетика, модифициране на гени, лечение, генна терапия

В рамките на популацията от пациенти с CF има значителни разлики в тежестта и хода на заболяването и генетичните фактори имат значителен ефект върху тази променливост - някои CFTR мутации са по-клинично тежки, респ. Мутации в CFTR гена, които не водят до CF, също са известни. Мутациите първо бяха разделени на "тежки" (симптоми на панкреатична недостатъчност, чернодробно заболяване, диабет) и "леки" (без увреждане на панкреаса, атипични форми на CF, CBAVD). От патофизиологична гледна точка е важно дали функционалността на CFTR е частично (остатъчно) запазена за дадена мутация. Дори пациентите, които имат само една лека мутация, имат по-благоприятно клинично състояние. От описаните мутации само около 10% принадлежат към леки (с остатъчна функция). Някои (редки) мутации в гена CFTR не водят до клинични прояви на CF, те са известни като една от възможните причини за мъжко безплодие (CBAVD - вродено двустранно отсъствие на Vas Deferens). Мъжкото безплодие почти винаги се проявява при тежки мутации. По-късно се предлага класификация на мутациите в класове в зависимост от техния патофизиологичен механизъм.

По-нататъшните генетични изследвания показват, че дори генетичната изменчивост на CFTR (заедно с факторите на околната среда) не обяснява напълно фенотипната изменчивост и предположението за т.нар. CF модифициращи гени. Няколко такива гена са идентифицирани чрез асоциативни генетични изследвания, а някои други може да са от значение, но ефектът им все още не е ясно потвърден. Един от гените, който влияе върху хода на CF е MBL2 (свързващ маноза лектин). MBL2 повлиява имунните процеси и влияе доколко успешно тялото може да се справи с бактериални и вирусни инфекции, които са най-честото усложнение на МВ. Намалената функция на MBL2 води до по-лоша прогноза на CF. Друг известен ген е EDNRA (ендотелен рецептор тип А), който влияе върху дейността на гладката мускулатура на дихателните пътища. Трансформиращият фактор на растежен фактор β1 (TGF-β1) е важен при астма и ХОББ чрез регулиране на възпалението на дихателните пътища и ремодулация. Няколко проучвания потвърдиха, че той е важен и при CF. Генът T2DM може да повлияе на риска от развитие на диабет при CF (CFRD) или MSRA (метионин сулфоксид редуктаза А) за риска от мекониев илеус. Тези (и някои други) взаимоотношения са обект на текущи изследвания.

Съвременните лекарства за CF - Kalydeco, Orkambi, Symdeko действат на нивото на CFTR протеин и носят причинно-следствена терапия, наричана още CFTR модулатори. Въпреки това, те все още не са достатъчно ефективни, за да премахнат напълно симптомите на CF, а само ги облекчават, като частично увеличават функционалността на дефектния CFTR. Тези лекарства са показани въз основа на наличието на определена мутация в CFTR гена. Kalydeco е показан за пациенти с мутации G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S549N, S549R, R117H и Orkambi при пациенти с две мутации F508del. Symdeko е за пациенти с две мутации на F508del (както и Orkambi, особено ако пациентът има странични ефекти с Orkambi), както и за пациенти с една мутация на F508del и друга, които реагират на комбинацията от тезакафтор и ивакафтор. Поради високата им цена в момента само малка част от пациентите в Европа имат достъп до тези лекарства.

• Кистозна фиброза Аспергилоза Солени деца
• Муковисцидоза - жестока диагноза Здраве - деца Mamapédia MAMA и Ja
• Кистозна фиброза
• Индекс на телесна маса и неговото значение при муковисцидоза Солени деца
• Кистозна фиброза Генетични синдроми