Роден е на 4 ноември 1969 година.
Започва актьорската си кариера през 1991 г., докато учи в университета по реклама. Първата му филмова роля е в „Зашеметени и объркани“. След изиграването на няколко по-малки роли, през 1996 г. настъпва пробив под формата на ролята на адвокат Джейк Бриганс във филма „Време да убиеш“, базиран на едноименната книга на Джон Гришам.
Макконъхи постепенно участва в много основни роли във филми като Контакт, Амистад, Нютон Бойс, Ед ТВ и Подводница U-571. Последваха няколко рокади в романтични комедии като „Сватбите на Мери“ и „Как да загубим момче за 10 дни“. Макконъхи участва в нискобюджетния филм Diablici с Рене Русо, играе протежето на Ал Пачино във филма "Максимална граница" и сериен убиец във филма "Ловец на демони" с Бил Пакстън.
През 2005 г. той се появява заедно с Пенелопе Крус и Стив Зан във филма „Сахара“. През същата година той е обявен за най-секси мъж на годината от списание People. През 2006 г., заедно с Сара Джесика Паркър, той се появява в комерсиално успешната романтична комедия Lemra Lazy и във футболната драма Завръщане на върха. Година по-късно той се появява във филма на Бен Стилър „Тропическа буря“, замествайки Оуен Уилсън.
През 2011 г. той се изявява като адвокат във филма „Адвокатът“, година по-късно играе бежанец в драмата „Кал“. Несъмнено най-успешната му година в кариерата досега е 2013 г., когато той играе човек, заразен с ХИВ и се бори с фармацевтични компании във филма, базиран на действителното събитие Club of Last Hope; за тази роля той получи първия си Оскар през 2014 година.
През същата година той се появява и с второстепенна роля във филма „Вълкът от Уолстрийт“ и също така завършва снимките на детективския сериал „Тъмният случай“, чиято премиера е в началото на 2014 г. и сега се смята за една от най-добрите поредици някога в CSFD)., на IMDB на 2-ро място; от 8 март 2014 г.).