Туморният супресор p53 е критичен регулатор на тъканната хомеостаза и инактивирането му на ниво ген или протеин осигурява клетъчни свойства, водещи до онкогенеза и прогресия на рака. В допълнение, инактивирането на p53 е свързано с резистентност към терапия. Всъщност отговорът на р53 е недостатъчен при> 50% от раковите заболявания, главно чрез генна мутация. 1 За разлика от други солидни тумори и карциноми, мутациите на TP53 са редки при множествения миелом (ММ), злокачествено заболяване, характеризиращо се с клонални плазмени клетки, секретиращи моноклонален имуноглобулин. 2 Предишни проучвания на TP53 мутации в MM са възпрепятствани от клиничната хетерогенност в изследваните групи и относително малък размер на пробата (всички с 3

TP53 мутациите изглеждат относително редки при новодиагностицирани пациенти, тъй като само 9 от 268 тествани проби (3%) са положителни за мутации. Действителното разпространение може да бъде малко по-високо, ако се вземе предвид чувствителността на CSGE (10%) и факта, че се използват проби от непочистен костен мозък (всички проби от костен мозък са взети преди наличието на практическо сортиране на CD138 + клетки). Средното проникване на плазмените клетки в кохортата обаче е 40% (диапазон 20-95%), като 70% от пациентите имат над 30% от плазмените клетки в костния мозък. Само три от мутациите са точкови мутации и повечето водят до преждевременно прекратяване и прогнозира пресечен протеинов продукт (Таблица 1). Седем от деветте мутации са възникнали в ДНК-свързващия домейн, където са се появили повечето от съобщените мутации TP53. Не открихме обаче мутации при кодони 175, 245, 248, 249, 273 и 282, които представляват 28% от всички TP53 мутации при ракови заболявания. 1 Освен това открихме няколко мутации извън екзони 5-9 (всички предишни проучвания изследваха само екзони, 5-9). Нито една от мутациите не е известен полиморфизъм и всички те се предвижда да променят структурата и функцията на протеина. Следователно, спектърът на TP53 мутациите е широк и не е типичен за други злокачествени заболявания.

Маса в пълен размер

Също така изследвахме връзката между наличието на мутации на TP53 и други клинични признаци и често срещани генетични аномалии, използвайки точния тест на Fisher. Наличието на TP53 мутации е свързано с наличието на плазмоцитом на меките тъкани (37 срещу 7%, P = 0,018). За разлика от предишни проучвания, които установиха, че мутацията TP53 е по-често срещана в по-ранния стадий на ММ, ние не можахме да потвърдим това, тъй като разпределението на етапа на Международната стационарна система (ISS) е относително еднакво, въпреки че общият брой пациенти с аномалията е много малък. направете твърди заключения. Тъй като нашият анализ е извършен върху новодиагностицирани и предварително третирани проби, той осигурява по-добра изходна линия за изследване на връзката между мутацията TP53 и стадия на заболяването.

Наличието на TP53 мутации е значително свързано с 17p13 делеции, тъй като петима от деветте пациенти (56%) с 17p13 мутация също имат 17p13 хемизиготна загуба (в сравнение с 10%, P = 0,01). Това е в съответствие с предишни наблюдения при други злокачествени заболявания, че много тумори, които имат мутации TP53, също показват загуба на хетерозиготност. При пациенти със само 17p13 хемизиготна загуба, би било важно да се прецени как е засегнат пътят p53 и дали друг p53 алел е потиснат с други средства, като епигенетични механизми. Понастоящем тези изследвания се извършват в нашата лаборатория. Пациентите с TP53 мутации също са обогатени за първични транслокации като t (11; 14), t (4; 14) и t (14; 16) (67 срещу 24%, P = 0,014). За разлика от това, няма връзка с A13 или хипердиплоиден статус.

За първи път представяме прогностичното значение на TP53 мутациите. Наличието на TP53 мутации е свързано с много лоша преживяемост само за година и половина (Фигура 1). В тази кохорта от пациенти по-рано сме съобщавали за кратко оцеляване, свързано с 17p13 делеции. 3 Не наблюдавахме разлика в резултатите при пациенти с 17p13 делеции и TP53 мутации в сравнение с пациенти с 17p13 делеции и без TP53 мутации поотделно, тъй като общият брой пациенти във всяка категория е малък. По този начин не е ясно дали отрицателната прогностична асоциация на 17p13 делеции се дължи единствено на връзката му с TP53 мутации или самата тя осигурява по-агресивен фенотип на заболяването.

левкемия

Цялостна преживяемост на пациентите по статус на мутация на p53 Пациентите с р53 мутации имат значително по-кратка преживяемост.

Изображение в пълен размер

В заключение, въпреки че мутациите на TP53 са сравнително редки при новодиагностицирани пациенти с миелом, тяхното присъствие значително влошава общата преживяемост в сравнение с пациентите без мутация. Наличието на аномалии на TP53 (мутации или делеции) се наблюдава при 13% от новодиагностицираните пациенти с миелом и е независим слаб прогностичен фактор. Познаването на генетичната аномалия, която идентифицира тази високорискова кохорта, може да се използва терапевтично чрез специфично насочване към клетки с аномалии на TP53 .