абстрактно

Цели: Целта на това проучване е да се тества възможната връзка между неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) и резистентността към желязо и инсулин и да се определи разпространението на NAFLD при видимо здрави индивиди със затлъстяване.

детерминанти

ДИЗАЙН: Насечено клинично епидемиологично проучване.

ТЕМИ: Общо 210 видимо здрави пациенти със затлъстяване на възраст от 18 до 65 години с индекс на телесна маса (ИТМ) от 28 kg/m2 или повече бяха включени в програмата за намаляване на теглото в нашата болница.

ИЗМЕРВАНИЯ: Всички субекти бяха подложени на прегледи и предпрограмни прегледи, включително измерване на антропометрични данни, биохимични тестове и ултрасонография на черния дроб. NAFLD се определя като затлъстяване на черния дроб, диагностицирано с ултрасонография плюс постоянно повишаване на нивата на аланин аминотрансфераза (ALT).

Резултатите: От 210 пациенти 80% (168/210) са имали мастен черен дроб. Постоянно нарастване на ALT в два отделни теста е установено по-нататък при 25,6% (43/168) от пациентите. Множественият логистичен регресионен анализ показа, че обиколката на талията и инсулиновата резистентност са независимо свързани с затлъстяването на черния дроб. Нивата на серумен феритин и инсулиновата резистентност са двата основни рискови фактора, предсказващи NAFLD.

Заключение: Разпространението на NAFLD при пациенти със затлъстяване е 20,5% (43/210). Тъй като хиперинсулинемията, причинена от инсулинова резистентност и претоварване с желязо, което е повишаване на феритина, може да увреди хепатоцитите, стигнахме до извода, че тези два фактора са свързани значително с NAFLD при пациенти със затлъстяване.

Безалкохолната мастна чернодробна болест е все по-широко признато състояние, което може да доведе до чернодробна цироза 1, 2 и хепатоцелуларен карцином се среща само при пациенти, които са развили чернодробна цироза. За описанието на този обект са използвани различни термини, но безалкохолното чернодробно заболяване (NFLD) изглежда е предпочитаният термин за широк спектър от увреждания на черния дроб, от проста стеатоза до стеатохепатит, напреднала фиброза и цироза. приблизително 20% (диапазон, 15–39%) и разпространението на безалкохолния стеатохепатит (NASH) е 2-3% (диапазон 1, 2–4, 8%), което прави NAFLD най-честата форма на чернодробно заболяване в Съединени щати. 5

Много скорошни проучвания сочат възможната роля на желязото в патогенезата на NAFLD. Джордж и др. 6 в Австралия са изследвали 51 пациенти с NASH и са установили, че 31% от тях са или хомозиготни, или хетерозиготни за мутацията на гена за хемохроматоза C282Y. Освен това те откриха, че повишеното ниво на чернодробно желязо е най-тясно свързано с тежестта на фиброзата. Въпреки това, Younossi et al 7 в Съединените щати анализират клиникопатологичните данни на 65 пациенти с NASH и показват, че желязото може да не е свързано с лоши клинични или патологични резултати. Една от възможните причини за докладване на различни резултати между двете проучвания е, че процентът на мутация на хемохроматоза в двете проучвани популации може да е различен. Въпреки че честотата на хетерозиготността е 10%, а честотата на хомозиготността е 0,3-0,5% за генетичната мутация C282Y хемохроматоза 8 при кавказците, рядко се съобщава, че хората в Тайван имат генна мутация. Тъй като в нашата клинична практика срещаме много пациенти с претоварване на черния дроб и желязото, целта на това проучване е да провери хипотезата, че претоварването с желязо и други рискови фактори, като инсулинова резистентност и затлъстяване, са свързани с NAFLD и определят разпространението. NAFLD при пациенти със затлъстяване.

Материали и методи

Статистическият анализ беше извършен с помощта на Статистическата система (SAS), издание 6.12. Използват се t-тест на Student и χ2 тест за сравняване на групи със и без NAFLD. Бяха проведени няколко логистични регресионни анализа за оценка на променливите, свързани само с мастния черен дроб и NAFLD. Стойност на P по-малка от 0,05 се счита за статистически значима.

резултатът

Средната възраст на 210 пациенти със затлъстяване е 35,6 ± 10,0 години (диапазон 18–61 години). Повече от три четвърти бяха жени. Средният ИТМ е бил 31,5 ± 3,5 kg/m2 за жените и 32,3 ± 3,4 kg/m2 за мъжете, но няма статистическа разлика между тях. Средната обиколка на талията е била 91,1 ± 8,5 см за жените и 104,9 ± 8,4 см за мъжете; разликата между резултатите при жените и мъжете е статистически значима (t-тест, P 40 IU/l) е установена при 45 (21,4%) от 210 пациенти със затлъстяване; 43 (95,5%) от тези 45 пациенти са имали мастен черен дроб, диагностициран с ултразвук. Нито един от нашите индивиди не е имал цироза на черния дроб.

Маса в пълен размер

Поради положителните данни за пристрастия за AST и ALT, логаритмичната трансформация беше използвана за трансформиране на данните в почти нормални разпределения. Нивата на феритин, инсулинова резистентност, ИТМ и мъжки пол са свързани с log ALT след корекция на възрастта чрез моделиране на линейна регресия. В допълнение, феритинът и инсулиновата резистентност също са значително свързани с log AST след контрол на пола, възрастта и ИТМ.

Извършени са логистични регресионни анализи, за да се определи най-силният модел за предсказване на диагнози само на мастен черен дроб и NAFLD. Избраните модели са изброени в таблици 3 и 4. Установихме, че инсулиновата резистентност и обиколката на талията са два независими фактора, свързани с развитието на черния дроб на мазнините, след контрол на феритина, ИТМ, пол и възраст (Таблица 3). Инсулиновата резистентност и нивата на феритин са два независими фактора, свързани значително с NAFLD, след контрол на ИТМ, обиколка на талията, пол и възраст (Таблица 4).

Маса в пълен размер

Маса в пълен размер

дискусия

Хистопатологичните находки са златният стандарт за диагностика на затлъстяване на черния дроб, 16 има опасения относно точността на ултрасонографските диагнози. Следвахме процедурите и критериите на Yang et al, 13, които показаха точност от 96,8% от прякото сравнение на хистопатологичните и ултрасонографските находки на 344 пациенти. Saverymuttu et al., 17 също показват чувствителност от 94% и специфичност от 84% в подобно проучване. Тъй като разпространението на мастния черен дроб, диагностицирано с ултрасонография в нашето проучване, е 80% при видимо здрави индивиди със затлъстяване, сходна стойност като при хоспитализирани пациенти и потвърдена чрез биопсия, 18, 19, ние вярваме, че нашите диагнози са били точни и надеждни. Тъй като TYGH IRB не одобрява чернодробни биопсии при привидно здрави пациенти със затлъстяване, неинвазивната ултрасонографска диагностика е най-честата и надеждна диагностична опция.

Тъй като алкохолизмът е потенциален основен фактор в нашето проучване, който трябва да бъде объркан, той трябва да бъде адресиран адекватно. Първоначално, когато пациентите със затлъстяване бяха приети в програма за отслабване, те бяха помолени да попълнят въпросник, съдържащ елементи относно критериите за включване и изключване. Преди попълването на въпросника обаче не им беше казано, че алкохолиците ще бъдат изключени от програмата. Затова предполагаме, че повечето от тях са попълнили въпросника честно и четирима мъже от първоначалните 250 доброволци, участвали в програмата, са били намерени и изключени. В допълнение, разпространението на алкохолизъм (пристрастяване плюс зависимост) е по-малко от 10% в Тайван и повечето от тях са мъже. В нашата изследвана популация само 47 от 210 пациенти са мъже. Така че проблемът с пиенето вероятно не е объркващ в нашето проучване.

Въпреки че подробната патогенеза на чернодробната стеатоза остава неясна, последните проучвания показват, че инсулиновата резистентност намалява способността на инсулина да потиска липолизата 21 и освобождаването на липопротеини с много ниска плътност (VLDL) от черния дроб22 и тези събития допълнително увеличават нивата на инсулин. свободни мастни киселини и триглицериди в серума и хепатоцитите. Установихме, че обиколката на талията, в допълнение към инсулиновата резистентност, е независимо свързана с мастния черен дроб (Таблица 3). Голямо проучване за аутопсия показа, че тежестта на затлъстяването на черния дроб е свързана със степента на затлъстяване. Тъй като обаче ИТМ не е пряко отражение на разпределението на мастната тъкан, обиколката на талията, която представлява количеството на висцералната мазнина, е по-скоро свързана с риска от метаболитен синдром и затлъстяване на черния дроб. По този начин, в модела от Таблица 3, обиколката на талията е по-силен показател за затлъстяване на черния дроб от ИТМ.

Разпространението на NAFLD е 20,5% (43/210) сред нашите пациенти, което предполага, че той е относително разпространен при пациенти със затлъстяване и заслужава повече внимание. Механизмът, водещ до NAFLD, обаче трябва да бъде изяснен. McGarry et al. 26 съобщават, че инсулинът инхибира β-окисляването на свободните мастни киселини в митохондриите, което може да доведе до повишени клетъчни нива на токсични свободни мастни киселини, причинявайки увреждане на хепатоцитите. Wanless и сътр. 27 показа, че хистологията на NASH може да се предизвика чрез инфузия на перитонеална инсулин. По този начин, трайно повишаване на ALT може да бъде предизвикано от хиперинсулинемия в резултат на инсулинова резистентност.

Теорията за двойния удар на стеатохепатита беше предложена в наблюдението, че не всички стеатози се превръщат в стеатохепатит. 33, 34 Първият удар показва развитието на мастен черен дроб, а вторият показва прогресията от мастен черен дроб в стеатохепатит. Често споменаваните първи попадения включват затлъстяване, захарен диабет и хиперлипидемия, докато реактивните кислородни видове, индуцирани от цитохром P450 2E1 и/или липидна пероксидация, могат да бъдат основните причини за втората интервенция. 35, 36 Тъй като нашето проучване вече е изключило други често срещани причини за повишаване на АЛАТ, като вирусен хепатит В или С, автоимунен хепатит, индуциран от лекарства или химикали, алкохолен хепатит, цироза на черния дроб и хепатоцелуларен карцином, ние вярваме, че инсулин инсулин резистентност и независими от ферита рискови фактори, предсказващи NAFLD (Таблица 4). В бъдеще превенцията на NAFLD трябва да обмисли минимизиране на храни с високо съдържание на желязо, като червено месо 37, при привидно здрави пациенти със затлъстяване с мастен черен дроб. В допълнение, алкохолът, витамин С и съдържащите желязо хранителни добавки вероятно ще бъдат ограничени поради ефекта им върху увеличаването на абсорбцията на желязо. 38

Ние съобщихме за потенциален терапевтичен ефект от намаляване на телесното тегло на NAFLD при пациенти със затлъстяване с повишение на ALT. При 45 пациенти, завършили програмата за отслабване в продължение на 48 седмици, скоростта на нормализиране на ALT е положително корелирана с процента на загуба на тегло. Резултатите на черния дроб в черния дроб, определени чрез ултразвуково изследване, за определяне на тежестта на мастния черен дроб са значително намалени след намаляване на теглото. Едно проучване също така установи, че инсулиновите сенсибилизатори могат да лекуват NAFLD чрез нормализиране на 70% ALT и леко хистологично подобрение. Въпреки това, поради малкия размер на извадката, в бъдеще трябва да се извърши по-голямо, рандомизирано проучване.

В заключение установихме, че NAFLD е относително често заболяване на черния дроб при пациенти със затлъстяване. NAFLD е свързана значително с инсулинова резистентност и феритин. Оправдани са по-нататъшни проучвания върху патогенезата, връзката между причинно-следствената връзка и феритина и ефективното лечение на NAFLD.

Благодаря

Това проучване беше частично подкрепено с безвъзмездна помощ от Националния научен съвет NSC 91-2320-B002-082-M56. Тази работа беше частично подкрепена и от дъщерните дружества на Тайван на Roche Pharmaceuticals и Abbott Laboratories Services Corporation и Kaho Biotech Corporation за програми за намаляване на теглото. Благодарни сме на диетолога Tzi-yi Lin за диетичните насоки за нашите пациенти и на г-жа Ya-huei Chiu, Chiu-hui Yu и Yi-ping Tseng за помощта при управлението на данни.