HCV инфекция - повече от 20 години развитие на терапията

Резюме:

От откриването на вируса на хепатит С (HCV) през 1989 г. като причина за остър и хроничен хепатит С (HC), терапията за това заболяване е напреднала значително. Лечението с интерферон е златният стандарт на терапия за пациенти с HC повече от две десетилетия. Тази така наречена конвенционална терапия предизвика дългосрочен вирусологичен отговор (SVR) само при 50% от пациентите с HCV генотип 1 и при 80% от пациентите с генотипове 2 и 3 с негативни последици за качеството на живот на пациента и продължителността на 24 до 48 седмици. Настоящото пангенотипично лечение, състоящо се от комбинация от така наречените директни антивирусни средства, е ефективно за до 95% от пациентите от всички генотипове на HCV с минимални странични ефекти.

повече

Ключови думи: хепатит С, HCV полиморфизъм, антивирусни средства с директно действие

* Всички таблици, графики и фигури, които са част от статията, могат да бъдат намерени в прикачения PDF файл в края на изследването.

СЗО изчислява, че през 2015 г. 71 милиона души живеят с хронична HCV инфекция в световен мащаб (глобално разпространение: 1%) и че 399 000 са починали от цироза или хепатоцелуларен карцином. Освен тежестта на HCV инфекцията, свързана с чернодробните последствия, HCV причинява допълнителна тежест чрез съпътстващи заболявания сред хората с HCV инфекция, включително депресия (1), захарен диабет (2) и хронично бъбречно заболяване (3). Част от тези заболявания се свързват пряко с HCV и поради това се наричат ​​екстрахепатитни прояви. Тези прояви вероятно ще бъдат повлияни от лечението (4).

Механизъм на инфекция

HCV, който се предава парентерално, навлиза в черния дроб чрез кръвния поток. В синусоидите на черния дроб вирусът може да премине фенестрирания ендотел и да се свърже с базолатералната повърхност на хепатоцитите. Влизането на HCV в гостоприемната клетка е сложен многостепенен процес, който изисква многобройни протеини на гостоприемни клетки като рецептор на чистач тип B тип I (SCARB1), клаудин-1, оклудин и тетраспанин CD81. И четирите фактора на влизане трябва да бъдат изразени върху чувствителни на HCV клетки (6). SCARB1 и CD81 се свързва с гликопротеин Е2 на повърхността на вирион. Точната функция на четирите рецептора на гостоприемни клетки обаче не е ясна и липсват експериментални доказателства. След свързването на клетъчната повърхност и координираното взаимодействие с входните фактори, HCV се поема от ендоцитоза, медиирана от клатрин.

Няма ваксина

Въпреки 20 години интензивни изследвания, ваксината за предотвратяване на инфекция с HCV остава неуловима. Разнообразието на HCV се класифицира в седем генетично различни генотипа (HCV 1-7), които се различават с повече от 30% на ниво нуклеотиди, и в над 50 подтипа, които се различават между 15% и 25% на ниво нуклеотиди в рамките на генотипите. Основна бариера за развитието на ваксини, широко активни антивирусни препарати и анализи е високото генетично разнообразие на HCV и неговият потенциал за бързо адаптиране към различни среди. HCV е под постоянно имунологично налягане. Неутрализиращият отговор на антителата на гостоприемника е насочен главно към протеините на вирусната обвивка Е1 и Е2, но вирусът успява да избяга поради голямата пластичност в силно променливите области в тези протеини. Ефективно насочване към запазени региони (Фигура 1) в генома може да подобри дизайна на ваксината. Докато дизайнът на ваксините е все още в експериментален етап, разработването на DAADs е напреднало в клиничната практика.

HCV - основи, които спомогнаха за подобряване на терапията

Разбирането на всички аспекти на жизнения цикъл на HCV помага да се намерят терапевтични стратегии, насочени директно към вируса. Пример за този подход е откриването на участието на miRNA-122 (miR-122) в HCV инфекция и последващо разработване на лекарство, наречено миравирсен. HCV разчита на гостоприемника miR-122 по уникален начин, тъй като miR-122 се свързва с 5 '-нетранслирания регион на генома на HCV, което води до повишена стабилност на последния и по този начин увеличена репликация. Miravirsen представлява първото лекарство, базирано на РНК-интерференция, което в момента преминава фаза II от клиничните изпитвания (7). Заглушаването на експресията miR-122 от Miravirsen, водещо до разграждане на генома на HCV, може да бъде решение за пациенти с HC, резистентни към настоящите пангенотипични режими.

Историята за увеличаване на ефективността

Всички DAAD срещу NS3 са насочени към активното място на протеазата, но на това място са установени замествания, които причиняват резистентност (11). NS5A е друг кандидат за вирусен протеин, който да инхибира. Този многофункционален протеин е съществен компонент на вирусния репликационен комплекс, участващ в регулирането на репликацията и състава на вирусната частица.

Тези лекарства (Маса 1) са се превърнали в централна част от настоящата комбинирана терапия с DAAD, но имат относително ниска бариера за развитието на вирусна резистентност (11). NS5B е HCV протеин, който функционира като РНК-зависима РНК-полимераза и следователно е цел за инхибиране на вирусната репликация. Основното изследване на полимеразата NS5B позволи да се генерират ефективни нуклеозидни аналози срещу HCV вириони с различни пангеноми. Голямото предимство е, че той е насочен към силно консервиран ензим и следователно в този случай бариерата пред развитието на резистентност е висока. Тази категория включва лекарството софосбувир, което се използва при лечението на всички генотипове на HCV. Комбинацията от софосбувирус с инхибитора на NS5A velpatasvirus е ефективна срещу всичките шест генотипа на HCV (12,13). Към май 2018 г. FDA или EMA са одобрили 13 директно действащи антивирусни средства от четири класа (Маса 1). Следователно, в наши дни HCV терапията, включително словашката медицинска практика, комбинира DAAs според специфичен генотип с най-високо ниво на ефикасност според таблицата с препоръки.

Благодарности: Тази публикация е резултат от изпълнението на проекта: Развитие на център за върхови постижения за използване на информация за биомакромолекули в превенцията на заболяванията и за подобряване на качеството на живот (ITMS 26240120027), подкрепена от Оперативната програма за научноизследователска и развойна дейност, финансирана от ЕФРР.

Благодарности: Тази публикация е резултат от изпълнението на проекта: Разработване на център за върхови постижения за използване на информация за биомакромолекули в превенцията на болестите и подобряване на качеството на живот (ITMS 26240120027), поддържан от OPVaV от ЕФРР.