елементи

абстрактно

Затлъстяването се превърна в глобална епидемия 1 и е известен рисков фактор за редица неблагоприятни последици за здравето, включително психологично разстройство, остеоартрит, диабет тип 2, хипертония, сърдечно-съдови заболявания, рак и накрая 8-13 години по-кратък живот. форми 2, 3. Тъй като нарастващото разпространение на затлъстяването се дължи главно на промени в експозицията на околната среда, като прекомерен прием на енергия, заседнал начин на живот и сън, наред с други 4, неотдавнашните изследвания се фокусираха върху стратегиите за превенция за контрол на епидемията от затлъстяване 5 .

Въпреки глобалното въздействие на тези промени в околната среда, затлъстяването изглежда е предпочитано при генетично предразположени индивиди и е наблюдавано високо ниво на индивидуални различия между изложените популации6. Настоящите доказателства показват, че оценките на наследствеността за свързаните със затлъстяването черти могат да бъдат модулирани от фактори на начина на живот като физическа активност (PA) 7. Значителни взаимодействия между гена и околната среда (GEI) между FTO intron 1 и вариацията на PA са установени последователно в 16 независими проучвания за напречно сечение и интервенции, проведени с деца и възрастни популации от европейски, източноазиатски и африкански предци 8, ​​9, 10. Неотдавнашен мета-анализ при 111 421 субекти от европейски произход потвърди значимо взаимодействие с генетичен риск PA (GRS), използвайки 12 SNP, предразполагащи към затлъстяване, и показа, че това взаимодействие е по-изразено при субекти, живеещи в Северна Америка 11 .

Материали и методи

Участници в проучването

Данните за това проучване са събрани чрез потенциална кохорта от участници в риск от диабет тип 2 (T2D), който е описан подробно по-рано 22, 23. Накратко, EpiDREAM включи общо 24 872 лица от 21 държави, които бяха тествани за допустимост да участват в клиничното изпитване DREAM 22. Лицата, идентифицирани като изложени на риск от диабет тип 2 въз основа на фамилна анамнеза, етническа принадлежност и коремно затлъстяване, бяха тествани с помощта на 75-грамов орален глюкозен толеранс (OGTT). Една част от участниците в DREAM от 1960 г. са получили розиглитазон по време на проследяването. Всички участници бяха на възраст от 18 до 85 години и бяха прожектирани между юли 2001 г. и август 2003 г. Ние се фокусирахме върху 17 423 субекта от шест етнически групи (Южна Азия, Източна Азия, Европа, Африка, Латинска Америка, местни северноамериканци). в проучването EpiDREAM (допълнителна фигура 1), както фенотипна, така и 50 K информация за генно-ориентираното поле. Етническата принадлежност, докладвана отделно, е проверена при 17 423 индивида, използващи софтуер на eigensoft (//genepath.med.harvard.edu/

reich/Software.htm) и 40 души бяха преквалифицирани. Първите 10 компонента от този анализ на основните компоненти останаха пригодени за стратификация на популацията (допълнителна фигура 2).

От 17 423 участници на изходно ниво, нашите последващи анализи включват 9 228 участници с пълни данни за генотипа и фенотипа. Междинните и окончателни посещения на участниците се проведоха 12–24 месеца и 36–48 месеца (средно проследяване 3, 3 години) след посещението им за скрининг. Участниците, които не са могли да посетят клиниката, са били свързани с телефон или имейл 23. Проучването EpiDREAM беше одобрено от местните комисии по етика и методологията на изследването беше извършена в съответствие с одобрените насоки. Информирано съгласие беше получено от всеки субект преди участие в проучването в съответствие с Декларацията от Хелзинки.

генотипиране

фенотипиране

В допълнение към OGTT, участниците попълниха въпросник, който включваше демографски данни, история и поведение на PA на изходно ниво и последващи действия. Извършени са антропометрични измервания, включително височина, тегло, обиколка на талията и ханш, като се използва стандартизиран протокол 22. Височината (m), теглото и обиколката на тазобедрената става (HC) (cm) са измерени от обучени медицински специалисти. Височината на стойката беше измерена с точност до 0,1 cm и теглото беше измерено с точност до 0,1 kg в леко облекло. Обиколката на бедрото беше измерена два пъти на нивото на по-големите трохантери с помощта на твърда лента с прикрепено тегло от пружина 750 g. Средните стойности на тези две мерки бяха използвани във всички анализи. Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчислява като тегло в килограми, разделено на височина в метри (m) на квадрат. Използвахме индекса на телесното затлъстяване (BAI), който оценява процента на телесното затлъстяване директно въз основа на височината на бедрото и обиколката 25. По-конкретно, BAI = [(обиколка на ханша)/((височина) (1, 5)) - 18], с обиколка на бедрото и височина, изразени в сантиметри и метри, 25 .

Критериите за ADA от 2003 г. бяха използвани за класифициране на участниците като пациенти с нормален глюкозен толеранс (NGT), нарушение на глюкозата на гладно (IFG), нарушен глюкозен толеранс (IGT) или T2D на изходно ниво, потвърдено от орален глюкозен толеранс. Нормогликемията се определя като плазмена глюкоза на гладно 26. IFG и IGT са групирани в една категория и тези три групи (нормогликемия, IFG/IGT, диабет) включват променливата на гликемичното състояние.

Мерките за PA се основават на периода на участие в 41 различни физически дейности (Допълнителна таблица 2). Въз основа на тази информация и актуализираното проучване на физическата активност 20 е извлечена количествена степен на енергийни разходи (оценка на метаболитен еквивалент, MET оценка). За всяка дейност беше присвоен MET резултат, базиран на енергийните разходи за тази дейност. Енергията, изразходвана за всяко свободно време и свързана с работа дейност, се изчислява чрез умножаване на часовете/седмицата на участие по съответната стойност на MET. Тези мерки са обобщени във всички дейности, за да се предостави обща оценка на енергийните разходи, изразена като минути в MET. Тази количествена мярка беше сравнена с кратка, категорична мярка, представена самостоятелно, базирана на участието на ПА по време на свободно време и работа. Участниците оцениха нивото на ПА на работното място и по време на свободното време по скала от едно до три, за да генерират изходни резултати от ПА (1 = заседнал, 2 = умерено активен, 3 = много активен).

Статистически анализи

Маса в пълен размер

Изходните физически резултати също модифицират ефекта на алела на риска от FTO върху изходния ИТМ и BAI (Таблица 5, Фигура 1). Всеки допълнителен алел на риска от затлъстяване (C) е свързан с (1) увеличение на ИТМ от 0,71 kg/m2 (P = 1,4 × 10 −7), увеличение на BAI от 0,62 (P = 2, 1 × 10 - 5 ) в неактивната група и (2) увеличение на ИТМ от 0,35 kg/m2 (P = 0,03), увеличение на BAI от 0,40 (P = 0,02) в активната група. Това предполага, че PA е свързано с 36-51% намаляване на ефекта на FTO rs1421085 върху измерванията на затлъстяването на изходно ниво. Извършихме също анализ на чувствителността, за да анализираме взаимодействието BPA x FTO rs1421085 за изходен ИТМ само при пациенти без диабет и открихме подобни резултати (β = −0, 40, 95% CI = −0, 62 до −0, 19, P = 2, 4 × 10 - 4).

предразположение

Изображение в пълен размер

Изходните резултати за PA са взаимодействали с FTO rs1421085, за да модулират BMI и BAI при проследяване. Всеки допълнителен алел на риска от затлъстяване (C) е свързан с (1) увеличение на ИТМ от 0,72 kg/m2 (P = 1, 1 × 10 −5), увеличение на BAI от 0,75 (P = 3,4 × 10 - 4 ) в групата на неактивност и (2) увеличение на ИТМ от 0,19 kg/m2 (P = 0,39), увеличение на BAI от 0,19 (P = 0,44) в активната група. Това съответства на 74-75% намаляване на ефекта на FTO rs1421085 върху ИТМ/BAI при проследяване.

Не са наблюдавани значими взаимодействия между TNNI3K rs1514176, CDKAL1 rs2206734, GIPR rs11671664 или GRS риск от затлъстяване и изходен PA/MET резултат на ИТМ/BAI на изходно ниво, проследяване или промяна.

Защото Ahmad et al. 11 съобщава, че взаимодействието FTO x PA е 10 пъти по-голямо в Северна Америка в сравнение с европейските кохорти, ние също анализирахме трипосочно взаимодействие (FTO x PA x северноамериканска резиденция) между подгрупа европейски участници, за да проследим тази констатация. -взаимодействието не е било значително (β = −0, 01, 95% CI = −0, 03 до 2, 8 × 10 −3, P = 0, 10), ние признаваме, че нашата статистическа сила за откриване на трипосочни взаимодействия в тази подгрупа беше ограничена и тази асоциация изисква допълнителни разследвания.

дискусия

Като се има предвид нарастващият консенсус, че приемът на храна може да бъде основен двигател на епидемията от затлъстяване 40, важно е да се отбележи, че и двете мерки на ПА показват значителни връзки с мерките за затлъстяване на изходно ниво и последващи действия. Това предполага, че ПА може да повлияе на затлъстяването въпреки широк кръг от начина на живот сред участниците. Стойността на PA за управление на затлъстяването беше призната в скорошен анализ на Националното проучване на здравето и храненето (NHANES) 1988-2010 г., който установи, че PA има по-голямо въздействие върху ИТМ и тенденциите в обиколката на талията, отколкото приема на калории41. Нашите анализи на напречно сечение показват, че един час джогинг или плуване (8,0 MET дейности) на седмица е свързан с приблизително 0,5 kg/m 2 намаляване на ИТМ. Взети заедно, тези данни поставят под въпрос идеята за приписване на епидемията от затлъстяване главно на прекомерния прием на калории 40 и за подкрепа на универсалната стойност на PA за поддържане на здравословно телесно тегло 41 .

Въпреки че THP резултатът предоставя по-изчерпателна оценка на участието на PA, само 11 015 (63%) участници са завършили оценката на THP score в сравнение с 17 407 (99%) участници, които са попълнили базовия PA резултат. Загубата на мощност, причинена от по-малък размер на извадката, може да бъде компенсирана от добавената точност на оценката MET. Симулациите на GEI показват, че е необходима извадка от приблизително 2000 участници с точно измерени данни за експозиция на околната среда и данни за резултатите (удвояване на оценката на генетичния риск в експонирана група в сравнение с неекспонирана група) с адекватни резултати за откриване на широкомащабен GEI. мощност (95% мощност, P = 1 × 10 −4) 42. С по-малко точно измерване на експозицията на околната среда изискването за размер на пробата може да бъде увеличено до 100 000 участници, за да се намери същото взаимодействие със сравними резултати 42, 43. Използването на кратка оценка на PA може да бъде най-добрият компромис за балансиране на изискванията за размера на извадката с необходимостта от достатъчна точност, както наскоро беше предложено от Peters et al. 44 .

Измерването на данните за телесните мазнини е по-малко възможно при големи размери на пробите за проучвания на GEI. Само две малки проучвания на GEI (N 45, 46 и метаанализ на взаимодействие PA x FTO, анализиращи биоелектричен импеданс, са над 95% от европейците 16) Доколкото ни е известно, това е първото широкомащабно проучване на взаимодействието между PA и FTO rs1421085 с използване на BAI.мазнините са финансово неприемливи при големи анализи, BAI може да бъде приемлив метод за допълване на широко използваната мярка за ИТМ за оценка на затлъстяването в проучванията на GEI.

Ограниченията в това проучване включват мултиетническия състав на кохортата EpiDREAM, който може да е имал значителна хетерогенност в анализите, особено защото са наблюдавани значителни разлики в PA при различен етнически произход 53. Въпреки че оценката за MET беше изчислена с по-обективни критерии за участие в PA, напомнянето за участие в 41 различни дейности въвежда източник на грешки и коментари. Тъй като повечето SNP, предразполагащи към затлъстяване, първоначално са идентифицирани в европейските популации, те може да не са идеални представители за причинно-следствени SNP в други етнически групи. Наясно сме, че 14-те анализирани SNP представляват само подмножество от текущия списък на проверени SNP за затлъстяване. И накрая, популацията EpiDREAM (участници, идентифицирани за хипергликемичен риск) не е представителна за общата популация и участниците, които липсват в последващия анализ, може да са развили систематично пристрастие в нашата извадка. Това несъответствие обаче не повлия на нашите резултати, тъй като не се наблюдават значителни разлики в ИТМ (P = 0, 25) или BAI (P = 0, 21) между пациенти, които са прекратили лечението и тези, които не са го направили.

Силните страни на този анализ включват точната оценка на MET, която допълва BMI на наскоро разработения BAI, перспективния кохортен дизайн и мултиетническата извадка.

В обобщение, идентифицирахме взаимодействието между FTO SNP rs1421085 и PA в обещаваща група от шест етнически групи от 17 държави. Въпреки че е демонстрирано по-рано, това е първото проучване, което анализира това взаимодействие проспективно, използвайки количествена мярка на PA при сравняване на наскоро разработените BAI и BMI. Анализът на ефекта на SNP, предразполагащо затлъстяване върху PA, разкрива нови асоциации, въпреки че са необходими допълнителни проучвания, за да се потвърдят тези ефекти. Тези открития предполагат, че програмите за превенция на затлъстяването с акцент върху енергийната ПА за генетично изложени на риск подгрупи могат да донесат ценен принос за глобалната борба със затлъстяването.

Повече информация

Как да цитирам тази статия: Reddon, H. et al. Физическа активност и генетично предразположение към затлъстяване в мултиетнично надлъжно проучване. Sci. Представител. 6, 18672; doi: 10.1038/srep18672 (2016).