елементи

Повечето β-клетки на панкреаса, секретиращи инсулин, са незаменими при диабет тип 1. В модел на мишка α-клетките на панкреаса изглежда жертват своята идентичност, за да допълнят запасите с ниски β-клетки 1. Двама експерти обсъждат какво означава това за разбиране на основната клетъчна биология и нейното значение при лечението на диабет.

Хартия накратко

Thorel et al. 1 (страница 1149 от този брой) химически унищожи повече от 99% от β-клетките при възрастни трансгенни мишки.

Мишките се поддържат живи с лечение с инсулин и се изследва регенерацията на β-клетките.

Репликацията на редки оцелели β-клетки не може да бъде отговорна за регенерираната популация.

Вместо това, нови β-клетки възникват от директното препрограмиране на панкреатичните α-клетки.

Направени са 190 000 филма със закъснение от 19 милиона клетъчни деления.

Кенет С. Зарет

А- и β-клетките на панкреаса обикновено са много стабилни: клетките живеят една година или повече и когато се разделят, α-клетките образуват α-клетки и β-клетки, които образуват β-клетки. Въпреки това, различни видове увреждания на панкреаса и други вътрешни органи могат да причинят неочаквани промени в клетъчния тип. Например при плъхове токсичната диета може да причини образуването на чернодробни клетки в панкреаса 2 и образуването на чревни клетки в черния дроб 3. Хроничното увреждане на тъканите, като например увреждане на стомашната киселина в езофагеалния епител, може да доведе до подобни анормални промени в клетъчния тип, както и рак 4. Тези феномени на "трансдиференциация" са останали до голяма степен на границата на клетъчната биология, главно поради това, че събитията са редки и клетките, в които се случва конверсията, не са идентифицирани. Изследването на Thorel et al.1 осигурява забележителен напредък, тъй като авторите са успели генетично да маркират и наблюдават превръщането на α-клетки в β-клетъчни клетки при условия на екстремно увреждане на β-клетки на панкреаса (Фиг. 1). Техните наблюдения определят етапа на аутопсия и контрол на процеса на преобразуване на клетките.

екстремни

Островчетата Лангерханс в панкреаса съдържат както β-клетки, секретиращи инсулин, така и i-клетки, секретиращи глюкагон. Инсулинът понижава циркулиращата глюкоза, докато глюкагонът има обратен ефект. Thorel et al. 1 използва дифтериен токсин, за да унищожи почти всички β-клетки на панкреаса при мишки. Мониторингът на клетъчните линии на авторите показва, че след лечение с инсулин, с течение на времето популацията на α-клетки преминава бихормонален етап (произвеждащ както инсулин, така и глюкагон; зелени клетки), преди да станат нови β-клетки.

Изображение в пълен размер

Дали генерирането на β-подобни клетки от α-клетки, след екстремно увреждане на β-клетки, е механизъм от последна инстанция, който се е развил за оцеляване на животните? По време на гладуване животните могат да ядат храна далеч отвъд обичайната си диета. Погълнатите по този начин токсични вещества могат остро да увредят жизненоважни органи, което би насърчило екстремни механизми за регенерация, които биха могли да доведат до клетки, които са само частично функционални. Като алтернатива може да се окаже, че образуването на β-подобни клетки отразява присъщата пластичност на диференцирано състояние, което, макар и очарователно за биолозите, няма реално физиологично предимство?

Във всеки случай, разбирането на сигналите, които предизвикват такава регенерация, може да осигури неочакван поглед върху начините за манипулиране на клетъчната диференциация за регенеративна терапия. По-специално, дефиницията на ключови извънклетъчни компоненти, които инициират и поддържат преобразуване на α-клетки в β-клетки, както и необходимите пътища за отговор на α-клетките, трябва да позволят процеса на преобразуване да бъде подобрен чрез добавяне на подходяща съдба на β-клетки агонисти. и антагонисти на съдбата на α-клетки. (Такава информация може да бъде получена по-лесно от in vitro тестове за превръщане на α- в β-клетки.) Съответните сигнални пътища вероятно ще включват онези, които участват в първоначалния подбор на α- и β-клетки от техните общи предшественици по време на развитието и свързани пътища чрез усещане на локално увреждане и предизвикване на възпалителни реакции в съответната тъкан.

Подходът на Thorel et al. Към клетъчното препрограмиране е значително различен от подхода, използван преди това 5, 6, който обикновено включва въвеждането на медиирани от вируса регулаторни гени, за да съкрати диференцираното състояние и да превърне клетките директно в различна съдба. Използването на вирусни вектори може да доведе до нежелани възпалителни ефекти, които сами по себе си могат да улеснят клетъчното преобразуване7. Следователно е важно да се разбере сигналната среда и в двата контекста 1, 5, 6. Такава информация може да помогне за увеличаване на производството на β-клетки от стволови клетки, а не на техните сестрински α-клетки. Докато няма лечение за диабет тип 1, не можем да отхвърлим непредвидени средства, чрез които β-клетките могат да се регенерират.

Морис Ф. Уайт

Панкреасните β-клетки секретират инсулин, хормон, който е от съществено значение за поддържане на физиологичните нива на глюкоза в кръвта. При диабет β-клетките се унищожават (диабет тип 1) или броят и функцията им са недостатъчни, за да компенсират инсулиновата резистентност (диабет тип 2). И двата типа диабет водят до необичайно високи нива на глюкоза в кръвта и могат да причинят увреждане на бъбреците, очите и нервите, както и сърдечно-съдови заболявания.

Намирането на начини за възстановяване на популацията на панкреатичните β-клетки при пациенти с диабет тип 1 или за заместване на нефункционални β-клетки при пациенти с болест от тип 2 е предизвикателен проблем с най-висок клиничен приоритет. Трансплантацията на донорски острови Лангерханс в крайна сметка може да работи, но тази стратегия е непрактична в близко бъдеще, тъй като висококачествените донорски острови са недостатъчни и имат ограничен живот след трансплантацията. Нови начини за създаване на здрави β-клетки и лечение на диабет се изследват в лаборатории по целия свят; тези подходи включват индуциране на образуването на β-клетки от ембрионални стволови клетки, репликиране на съществуващи β-клетки и превръщане на други панкреатични клетки във функционални β-клетки 8 .

Постигнат е напредък по всички фронтове, по-специално при идентифицирането на транскрипционни програми и сигнални каскади, които могат да се използват за производство на β-клетки от стволови клетки 9. Но Thorel et al. 1 избягва да изследва разработените стратегии, базирани на клетки или на пътя за коаксиране на стволови клетки в β-клетки. Вместо това те внимателно манипулираха мишки, за да демонстрират, че бозайниците, изправени пред фатален дефицит на β-клетки поради увреждане на островчетата, могат естествено да ги възстановят чрез преобразуване на съществуващи произвеждащи глюкагон α-клетки в клетки, произвеждащи инсулин - поне когато автоимунният отговор е типичен за диабет тип 1 е извън картината. Този процес е бавен, като отнема почти пет месеца преди да има достатъчно β-клетки за контрол на нивата на глюкозата. Не е включено клетъчно делене, тъй като всички нови β-клетки идват от вече съществуващи α-клетки.

Предишни експерименти 10, при които по-голямата част от панкреаса е отстранен хирургически, за да се приближи до дефицит на β-клетки, показват, че β-клетъчната регенерация се осъществява чрез репликация на вече съществуващи β-клетки. И така, какво определя пътя към регенерацията? Процесът на трансдиференциация, наблюдаван от Thorel et al. те могат да възникнат, тъй като α-клетките са напълно пощадени от увреждане, причинено от дифтериен токсин, докато β-клетките са почти напълно унищожени. Но дори и така, изглежда странно, че след като новите β-клетки са направени от преобразуване на α-клетки, репликацията на β-клетки не поема по-нататъшното разширяване на техния репертоар. И накрая, може да е важно да заменим преобразуваните/изчерпани α-клетки, за да поддържаме правилното съотношение глюкагон към инсулин.

Въпреки че изглежда, че някои от новите клетки произвеждат както инсулин, така и глюкагон, което предполага, че е трудно да се постигне пълно преобразуване (фиг. 1), резултатът от Thorel и колеги е наистина изненадващ. Той разкрива доста неизвестна гъвкавост във функционирането на панкреаса във връзка със секрецията на хормони, с потенциал да се използва за лечение на диабет. Идеалното решение всъщност би било производството на перорално лекарство, което би могло да организира този процес 1 възпроизводимо и бързо при хора и да контролира общото превръщане в β-клетки, за да се избегнат проблемите, причинени от съвместната секреция на инсулин и глюкагон.

От особен интерес е възможността да се следва тази работа 1 като отправна точка за изследване на алтернативни терапии за диабет, тъй като при пациенти с диабет α-клетките обикновено са здрави и изобилни. По този начин, взаимното преобразуване на α- в β-клетките може да осигури революционен подход при лечението на диабет. Но все още не сме там и преди такъв подход да стане осъществим, ще се изправим пред трудни препятствия.

Както при всички стратегии, ще е необходимо да се управлява унищожаването на нови β-клетки чрез автоимунитет при пациенти с диабет тип 1. Остава да се види дали достатъчно β-клетки се диференцират и оцеляват при пациентите, за да излекуват диабета си през живота. Надяваме се, че Thorel и работата на колегите ще доведат до допълнителни проучвания за постигане на такова лекарство.

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.