абстрактно

Целиакия (CD) има широк спектър от клинични прояви и се диагностицира с нарастваща честота при пациенти през 4-то и 5-то десетилетие от живота. Диагнозата на CD се потвърждава от комбинация от клинични, серологични и морфологични находки, свързани с отговор на диета без глутен. При пробите за биопсия на тънките черва отклоненията варират от минимални (повишени вилозни интраепителни лимфоцити) до тежки (пълно изтръпване на вилозите с хиперплазия на криптите). Разпознаването на CD е важно, тъй като подходящата терапия за това състояние ще предотврати риска от сериозни усложнения.

Целиакия (CD; чувствителна към глутен ентеропатия) е състояние, при което индивиди с генетично предразположение показват повишен имунен отговор към проламините, като хранителен пшеничен глиадин и подобни протеини в ечемика, ръжта и (по избор) овеса. Диагностиката на CD е важна по няколко причини:

Въз основа на резултатите от скорошни проспективни проучвания, CD е често срещано заболяване, което може да засегне до 1: 200 до 1: 300 души в западните страни;

Нелекуваният CD се свързва с широк спектър от симптоми и признаци, заболеваемост и от време на време вторична смърт от неопластични усложнения;

Лечението с диета без глутен, обикновено през целия живот на пациента, обръща клиничните аномалии и изглежда също така предотвратява злокачествени усложнения (1, 2, 3).

КЛИНИЧНИ КОНСТАТАЦИИ

Класическото представяне на CD е силен синдром на малабсорбция с диария, стеаторея и загуба на тегло. Тъй като началото на класическите случаи обикновено е детство, невъзможността за просперитет е основно оплакване. Въпреки това, неотдавнашните серологични и биопсични проучвания показват, че CD може да бъде по-фино заболяване, като протичните прояви се диагностицират първо в ранна възраст или по-късно. Всъщност в някои серии около 25% от пациентите, за които е доказано, че имат CD, се диагностицират след 45 до 50-годишна възраст. Основните клинични находки при атипични, късни или латентни CD включват нисък ръст, безплодие, периферна невропатия, дефицит на желязо и/или фолиева киселина, остеопороза, повтарящи се коремни болки (деца), „лошо храносмилане“ (възрастни) и зъбни дефекти на емайла; диарията обикновено е минимална или липсва и малабсорбцията се открива само чрез специфично тестване (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). В допълнение, наскоро беше показано, че CD е истинската причина за симптоми при някои пациенти, диагностицирани със синдром на раздразнените черва (11, 12).

Ако не се лекува, CD (независимо дали цъфти или е фин) е свързан със сериозни дългосрочни усложнения. В сравнение с контролните популации бяха определени следните аномалии: \ t

Повишен риск от езофагеален плоскоклетъчен карцином (вероятно свързан с липса на следи от метали като цинк) (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Повишен риск от първични аденокарциноми на тънките черва (1, 2, 3, 13, 14, 15);

Повишен риск от развитие на неходжкинов лимфом, особено Т-клетъчен лимфом от ентеропатичен тип. Тази неоплазма е практически ограничена до пациенти с CD, много от които са имали кратък курс на CD в зряла възраст. Този Т-клетъчен лимфом може да се прояви като "огнеупорен спру". В своето развитие ентеропичният Т-клетъчен лимфом се характеризира за първи път с лимфоцитни лезии в тънките черва на фона на целиакия хистология. Неопластичната прогресия се характеризира с улцерозен йеюнит и в крайна сметка отворен лимфом с чревни стени, запушване и кървене. Морфологията на клоналните Т клетки е силно променлива, с малки клетки, големи клетки и смесени форми. Клиничният курс обикновено е кратък (13, 15, 16, 17, 18, 19).

Както вече споменахме, строгите безглутенови диети за> 5 години елиминират риска от тези новообразувания (14).

Други лезии, свързани с нелекуван CD, включват лимфоцитен гастрит и лимфоцитен колит. Въпреки че разпространението на тези две състояния при пациенти с новодиагностициран CD все още е неясно, тяхното развитие показва дифузна чувствителност на червата към причинени от глутен увреждания (20, 21, 22, 23). Например при пациенти с CD и лимфоцитен гастрит стомашната лигавица се нормализира или нормализира след безглутенова диета (20).

Друга свързана с това лезия е дерматит херпетиформис (DH), сърбяща, папуловезикуларна кожна лезия, която е симетрично разпределена върху скалпа, седалището и крайниците. Характеризира се с гранулирано отлагане на IgG в епидермално-дермалната връзка. По-голямата част (70-90%) от пациентите с DH ще имат тежка лигавична лезия при биопсия на тънките черва; За разлика от това,% 10% от пациентите с CD ще развият DH в даден момент от клиничния си курс. Кожните лезии се променят, когато пациентът е поставен на диета без глутен (1, 2, 3, 22, 24).

И накрая, някои имунни нарушения изглежда са свързани с CD: селективен дефицит на IgA, инсулинозависим захарен диабет, синдром на Sjogren и автоимунен тиреоидит (1, 2, 3, 25).

патогенеза

Патогенезата на CD все още не е напълно изяснена. Има генетична податливост; пациентите с CD имат преобладаване на HLA клас II молекули DQ2 и/или DQ8. Получените от глиадин пептиди се обработват с молекули HLA клас II за представяне на помощни Т клетки на чувствителна лигавица, която вероятно е активирана от задействащ ефект (като аденовирусна инфекция 12). Помощните Т клетки се активират и организират промените, които водят до ентеропатия, включително инвазията на повърхностен епител от CD8 Т клетки. Предлага се и ранен компонент на директна токсичност на глиадин върху ентероцитите, което води до стимулиране на HLA молекулите в ентероцитите и подлежащите макрофаги (1, 2, 3, 26, 27).

Трансглутаминазата е нормален чревен ензим, който се освобождава по време на нараняване и стабилизира омрежването на протеини в гранулационната тъкан. Глиадин и трансглутаминаза са свързани с образуването на неоепитоп, който се превръща в цел на отговор на антитела. По този начин CD представлява сложна поредица от клетъчни и хуморални имунни отговори. Наскоро трансглутаминазата е идентифицирана като епитоп, разпознат от анти-ендомизиално антитяло, чувствителен и специфичен маркер на CD (вижте раздела "Диагностика" на тази статия; 26, 28, 29, 30). Елиминирането на глиадин спира прякото увреждане на лигавицата и елиминира субстрата, необходим за образуването на неоепитоп, който насърчава имунологично медиираното увреждане (2, 30).

диагноза

Лигавичната биопсия на тънките черва остава златният стандарт за диагностика (1, 2, 3). Както ще се види в следващия раздел, лигавицата на тънките черва може да проявява различни аномалии от минимални до тежки. С повишена информираност за CD като причина за леки симптоми и симптоми, често се извършва серологичен скрининг за CD. Най-чувствителният и специфичен профил за CD е откриването на анти-трансглутаминаза и IgA анти-ендомизиални антитела. Като се има предвид, че 3% от пациентите с CD също имат дефицит на IgA, тази кохорта ще демонстрира фалшиво отрицателни тестове за антиендомизиални антитела. IgG антиглиадиновите автоантитела също се откриват при пациенти с CD, но са по-малко специфични от другите обсъждани антитела, които присъстват при други чревни възпалителни заболявания (31, 32).

Диагнозата на CD се подкрепя от ясен отговор на диета без глутен, с намаляващи титри на антитела и многократна биопсия на лигавицата, показваща обръщане на хистологичните находки към или нормален външен вид. Хистологичната ремисия обаче може да продължи няколко години и обикновено е по-висока при възрастни, отколкото при деца (28, 29, 30, 33). Понастоящем повторното предизвикване на глутен се извършва рядко и е ограничено до кърмачета и деца, при които алергията към протеините на кравето мляко или непоносимостта е променлива променлива, или до пациенти с неясна първа биопсия и/или неясна реакция към ограничаване на глутена (10).

патология

По време на ендоскопия външният вид на лигавицата на дванадесетопръстника ще варира в зависимост от тежестта на CD. Латентният CD обикновено не показва груба аномалия и показва нормални полукръгли гънки. В случай на очевидно заболяване, гънките могат да имат печен или назъбен вид; при тежко заболяване гънките могат да бъдат намалени по размер и брой или да отсъстват напълно (34). Мозъчният модел на кръвоносните съдове може да бъде очевиден и при тежък CD. Въпреки това, някои пациенти с хистологично тежка CD имат лигавична нормална ендоскопия и полукръгли гънки са докладвани с много други причини за дуоденит (35, 36, 37).

Тъй като клиничният и ендоскопски спектър на CD се разширява, обхватът на хистологичните находки, съвместими с диагнозата серологично положителен CD, също се увеличава:

Повишени интраепителни лимфоцити (IEL; Фиг. 1). Това е първият и най-чувствителен маркер за ефектите на глутена върху лигавицата на тънките черва; по този начин това е основната хистологична характеристика на CD. Увеличението се определя като> 40 лимфоцити на 100 повърхностни или горни крипто ентероцити. По-голямата част от тях са CD2 +, CD3 +; 70 до 90% са CD8 + Т клетки. При латентните форми на CD повишението на IEL често е единствената аномалия; вилозната архитектура и клетъчната структура на lamina propria са в нормалните граници (38, 39, 40). IEL трябва да се извършват на добре ориентирани вили в участъци с дебелина 3 до 4 μm. Голдщайн и Андерхил (40) предполагат, че групирането на лимфоцити (≥ 12) в епитела по върховете на ворсинките и простиране равномерно по страните на вилуса е ориентир, че CD може да присъства.

целиакия

Увреждане на пикочния мехур тип I. Вилусите са забележими, с изключение на леко увеличение на интраепителните лимфоцити, особено на върха на вилуса.

Изображение в пълен размер

Повишена клетъчност на ламина проприа. В случай на CD с аномалии на вилоза/крипта, броят на плазмените клетки, лимфоцитите и еозинофилите се увеличава, особено в горната половина на лигавицата. Броят на еозинофилите може да бъде поразителен; въпреки това тяхното нарастване е паралелно с увеличаване на броя на мононуклеарните възпалителни клетки, констатация, която противоречи на диагнозата алергичен ентерит. Неутрофилите също са част от възпалителния отговор и могат да бъдат многобройни в lamina propria (1, 2, 3, 39). Ако обаче са свързани с криптит или абсцеси на крипта, трябва да се обмисли алтернативна диагноза (като автоимунна ентеропатия, пептидно увреждане или болест на Crohn).

Увреждане на ентероцитите (фиг. 2). В латентен CD или CD с минимално отклонение ентероцитите са забележителни. При тежко нараняване обаче апикалната цитоплазма обикновено се вакуолизира; самите клетки са по-къси от нормалното и лесно се освобождават от подлежащата базална мембрана (1, 2, 3, 38, 39).

Щети от тип III. A при ниска мощност на практика има пълно изтръпване на кърлежите, свързано с хиперплазия на криптата. Б., при по-висока продукция е очевиден увеличен брой повърхностни интраепителни лимфоцити и увреждане на ентероцитите.

Изображение в пълен размер

Атрофия/хиперплазия на крипта (фиг. 2). Тези промени представляват сериозни щети и могат да бъдат оценени само в добре насочени секции (39). Съотношенията на вилозната крипта обикновено могат да бъдат оценени, ако е възможно паралелно да се идентифицират четири или повече крипти в биопсична проба, нангангенциално поле една до друга. Правенето на по-дълбоки разрези през тъканния блок може да разкрие такива области. Трябва също така да се отбележи, че власинките, които се припокриват и прилепват към лимфоидни възли/фоликули, обикновено са вцепени или липсват и такива области не трябва да се избират за анализ.

Всички тези промени могат да бъдат фокусни; следователно една биопсия може да доведе до фалшиво отрицателни резултати. Доходността от диагностиката се увеличава с по-голям брой проби (до четири). Ако се получи само една проба, получаването на множество нива може да разкрие области с анормална лигавица (39).

Както се вижда от тази дискусия, хистологичният спектър на промените на CD е толкова разнообразен, колкото и клиничното представяне. Тези морфологични находки са кодифицирани в модификация на оригиналната класификация на Марш (39; Таблица 1).

Маса в пълен размер

Огнеупорен CD се отнася до случай на пациенти, за които се смята, че имат CD, които са престанали да реагират клинично и хистологично на безглутенова диета. Възможните причини за огнеупорен CD включват неразпознат прием на глутен, липса на придържане към безглутенова диета и развитие на лимфом (3). Пациентите, които никога не са реагирали на безглутенова диета, е малко вероятно да имат CD (41). Патологичните характеристики на рефрактерния CD не са добре дефинирани; възможни находки включват развитието на удебелен субепителен колагенов слой, разреждане на лигавицата и субкриптично мононуклеарно възпаление и доказателства за лимфом (19, 42).

РАЗЛИЧНА ДИАГНОСТИКА

Комбинацията от клинични, серологични и хистологични находки плюс отговор на безглутенова диета потвърждава диагнозата CD при повечето пациенти. При биопсия обаче някои други състояния могат да имитират аспекти на CD. Някои от тези състояния и полезни точки за диференциална диагностика са обобщени тук:

Автоимунна ентеропатия: нараняване/разрушаване на криптата; анти-ентероцитни антитела в 50% от случаите. Начало обикновено през първите 6 месеца след раждането.

Тропическа спру: липса на антиендомизиални антитела; отговор на лечението с антибиотици и фолати.

Често променлив имунодефицит: липса или липса на плазмени клетки; белязана лимфоидна нодуларна хиперплазия; Инфекции с ламблия често.

Инфекциозен (обикновено вирусен) ентерит: нормални IEL.

Непоносимост към хранителни протеини (яйца, краве мляко и др.): Повишена еозинофилност; други алергични прояви (астма, атопия); отговор на елиминационни диети.

Развитие на лимфома: атипичен лимфоиден инфилтрат; висок индекс на подозрение; образни изследвания, които демонстрират масови лезии.