абстрактно
дискусия
Дерегулация на апоптотични и пролиферативни пътища в HGPIN
Нашите собствени неотдавнашни имунохистохимични проучвания изследват честотата на апоптоза между патологично потвърдени области на доброкачествена хиперплазия, HGPIN и рак на простатата в серия от проби от простатна тъкан от пациенти, подложени на простатектомия за локализиран рак на простатата. 12 Характерното имунохистохимично откриване на TUNEL-положителни клетки в доброкачествени, премалигнени и злокачествени епителни клетки на простатата е показано на Фигура 1. Количествената оценка на апоптотичния индекс показва значително по-висока стойност в доброкачествените хипертрофични жлези (26,3%) в сравнение с HGPIN 7 регион. 6%) и жлези с рак на простатата (3,1%) (Фигура 2). В допълнение, този намален апоптотичен индекс между епителни клетъчни популации в HGPIN огнища и карциноми на простатата корелира с намалената имунореактивност на PSA.
Морфологичен външен вид на апоптотични клетки в HGPIN, открит чрез техника за оцветяване TUNEL. Панел а: TUNEL-положителни епителни клетки на простатата се откриват в HGPIN (стрелки) (увеличение x 400). Панел б: в патологично потвърдената област на умерено диференциран рак на простатата (стрелка) (увеличение × 200) се виждат само няколко, топологично диспергирани апоптотични клетки.
Изображение в пълен размер
Поява на апоптоза при доброкачествени и злокачествени проби на човешка простата. TUNEL-положителни клетки между три различни патологични лезии на простатната тъкан (доброкачествена ДПХ, HGPIN и аденокарцином) бяха идентифицирани под светлинна микроскопия и апоптотичният индекс беше определен, както е описано в „Материали и методи“. Наблюдавано е значително намаляване на апоптотичния индекс на простатните епителни клетки в HGPIN и ракови огнища в сравнение с BPH (HGPIN срещу BPH, P **). P 2, 3, 13 за рак на простатата.
Апоптотичен ПИН профил: стойност на точността за ранно откриване на рак на простатата
Схематично представяне на прехода от нормален епител на простатата към HGPIN и последващ рак на простатата. В нормалната простата жлезата е облицована с два клетъчни слоя, базалната клетка и секреторните луминални клетъчни слоеве. В HGPIN секреторните клетки са силно пролиферативни с еднакво големи ядра и повишено съдържание на хроматин. Базалният клетъчен слой е силно нарушен в HGPIN. Ракът на простатата има общи морфологични характеристики на злокачествените епителни клетки. Няма базален клетъчен слой.
Изображение в пълен размер
F-box протеинът Skp2 е положителен регулатор на прехода G1-S и насърчава медиираната от убиквитин протеолиза p27 Kip1. 45, 46 Неподходящата експресия на Skp2 в GO клетки може да стимулира навлизането на S-фаза заедно със загубата на p27 Kip1. Нарастват доказателствата in vitro и in vivo, идентифициращи свръхекспресията на Skp2 при злокачествени лезии. 47, 48, 49 Проучване с микрочипове с големи тъканни проби разкрива значително увеличение на Skp2 в лезии на HGPIN в сравнение с доброкачествения простатен жлезист епител. Значителна свръхекспресия на Skp2 е установена и при рак на простатата, което положително корелира с оценката на Gleason и предоперативните нива на PSA. 49 В допълнение, значителна обратна връзка между p27 Kip1 индекса и Skp2 маркирането 49 идентифицира Skp2 като специфичен компонент на E3 убиквитин лигазата, отговорен за унищожаването на p27 Kip1 в тумори на простатата (Фигура 3).
Насочване на HGPIN за предотвратяване на рак на простатата
Многобройни експериментални проучвания, използващи различни животински модели, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, както и клинични проучвания, разглеждащи данни при пациенти с рак на простатата, силно подкрепят причинното участие на HGPIN в директния път към аденокарцинома на простатата. След три години проследяване, ретроспективно проучване установи, че 31 пациенти са диагностицирани с HGPIN, 59, докато една трета от пациентите в проучването са развили рак на простатата. Изследвания на други изследователи показват, че ракът на простатата може да бъде открит в приблизително 40-50% от случаите, диагностицирани с HGPIN при многократна биопсия. 60, 61
При трансгенни мишки Pb-mAR трансгенът на миши андрогенен рецептор (AR), регулиран от пробазинов промотор на плъх (Pb), се използва за генериране на трансгенни мишки, експресиращи повишен AR протеин в секреторния епител на простатата. Трансгенните мишки на възраст над 1 година развиват фокусни области на интраепителна неоплазия, които силно приличат на човешки HGPIN. Тези доказателства осигуряват пряка подкрепа на доказателствата за концепцията, че AR може да функционира като положителен регулатор на клетъчната пролиферация в нормален секреторен епител на простатата към развитието на неопластичен фенотип. Той също така предлага възможността (доколкото би могло да бъде) химиопрофилактика или лечение с HGPIN с други антипролиферативни/диференциращи агенти за потискане на клиничната проява/прогресия на рака на простатата. Тези методи включват хирургична или медицинска кастрация за понижаване на нивата на тестостерон и антиандрогенна терапия (с флутамид или бикалутамид) за блокиране на свързването на тестостерона с AR.
Трябва да се има предвид и естрогенният сигнален път, който сега изглежда основен фактор, допринасящ за туморогенезата на простатата. Изследвания, използващи трансгенния миши модел на TRAMP и антиестрогенния торемифен (Acapodene®), фармакологичен антагонист на α-естрогенните рецептори, показват, че лечението на TRAMP мишки с торемифен води до намаляване на честотата на HGPIN, значително намаляване на рака на простатата. и увеличаване на оцеляването на животните. В друго проучване Wang и колеги 63 са лекували нокаутиращи мишки с α-естрогенни рецептори с тестостерон пропионат и естрадиол в продължение на 4 месеца. Тези мишки развиват доброкачествена простатна хиперплазия, докато контролните мишки/дивия тип групи развиват HGPIN и инвазивен рак на простатата в допълнение към доброкачествената простатна хиперплазия. Това доказателство е от голямо физиологично значение, тъй като осигурява първата функционална връзка между ролята на α-естрогенния рецептор в развитието на рак на простатата.
Потенциалните цели в превантивните стратегии за намаляване на риска от рак включват агонисти на стероидните рецептори (като андрогенен рецептор и естрогенен рецептор), провъзпалителни фактори (като циклооксигеназа-2 (COX-2), инхибитори, които ограничават възпалителния синтез на простагландини, 64 65 инхибитори на индуцируема азотна оксид синтаза (iNOS), 66, 67 инхибитори на ендотелин-1 и стимулатори на система за детоксикация фаза II, 68, 69, 70 регулатори на апоптоза (Skp2, F-box протеин), 49 инсулинови растежни фактора (IGF) сигнални регулатори, 71 ензимни инхибитори (5-α-редуктаза), 72 и генна терапия 73, 74, 75
обобщение
Благодаря
Тези проучвания са подкрепени от NIH R01 Grant (DK-53525-05). Благодаря ви д-р Рандал Роуланд, ръководител на отдел по урология, Медицински център на Университета в Кентъки, за предоставяне на проби от човешка простатна тъкан.