Клиничните проучвания на немиелоаблативен алогенен хематопоетичен SCT (NST) показват, че донорните лимфоцити, присадени от присадка, могат да предизвикат клинично значим антитуморен ефект (присадка срещу тумор) при реципиенти на бъбречен рак или други солидни тумори, устойчиви на конвенционалните терапии. 1, 2 Понастоящем има малко данни в тази област за пациенти с медулобластом. Matsuda et al. 3 съобщава, че едно дете, получило краткосрочен PR след алогенен хематопоетичен SCT за рецидивиращ медулобластом. Lundberg et al. 4 съобщават за един пациент, който е постигнал CR с продължителност повече от 2 години след алогенен хематопоетичен SCT за повтарящ се метастатичен медулобластом. При тези пациенти обаче не може да се изключи ясен антитуморен присаждащ ефект, тъй като те са получили високи дози миелоаблативна химиотерапия като режим на кондициониране, който сам може да е отговорен за туморния отговор. В тази статия ние съобщаваме за траен пълен туморен отговор след NST при човек с метастатичен медулобластом.
През 2002 г. 25-годишна жена беше насочена към нашия институт за рецидивиращ медулобластом (етап IV, класификация на Световната здравна организация) и преди това беше лекувана с радикална хирургия и адювантна краниоспинална лъчетерапия. Пациентът е имал тромбоцитопения IV. Анемия от степен III, която изисква трансфузия на червените кръвни клетки. Пълно възстановително документирано участие на BM медулобластома в биопсия на трефиново ядро и без други места за рецидив. Пациентът е получил конвенционална химиотерапия (CY, етопозид и цисплатин) с клинична полза (прогресивно намаляване на необходимостта от трансфузия - Фигура 1) и биопсия, демонстрирана чрез персистиране на BM (Фигури 2a-c). Поради лошата прогноза на рецидивиращ медулобластом с очаквана краткосрочна преживяемост и липса на алтернативни терапевтични възможности (засилената химиотерапия с автоложна поддръжка на стволови клетки беше изключена поради засягане на костния мозък 5), пациентът даде писмено информирано съгласие за реформиран тумор на фаза I по NST Солна реформа от болница Niguarda Ca 'Granda. 6
Нормализиране на броя на еритроцитите и тромбоцитите в периферната кръв и промяна в изискванията за трансфузия на червените кръвни клетки след немиелоаблативен алогенен хематопоетичен SCT. Нивата на Hb се отнасят до най-ниските нива преди трансфузия на червените кръвни клетки. Всяка черна стрелка показва две опаковани RBC.
Изображение в пълен размер
Микроскопска оценка на BM биопсии преди ( а а ° С ) и 4 месеца след алогенна хемопоетична SCT ( б а д ). Панели а и с показват инфилтрация на медулобластома в клетки, оценена чрез стандартно имунохистохимично оцветяване на хематоксилин-еозин и глиален фибриларен киселинен протеин. Панели b и d показват нормални хемопоетични клетки и липса на инфилтрация на BM от медулобластомни клетки, оценени по същите методи на панели a и c. Фигурите показват представителни полета при увеличение от × 200 ( aab ) или × 400 ( ° С а д ).
Изображение в пълен размер
През март 2003 г. пациентът получи предтрансплантационен режим, състоящ се от IV тиотепа (300 mg/m2) на ден -5, CY (30 mg/kg дневно) и флударабин (30 mg/m2 дневно) на дни -4 и - 3. На 0-ия ден, 6,622 х 106 мобилизирани филграстим CD34 + клетки и 4,4 х 10 8 CD 3+ клетки/кг реципиент са трансплантирани на пациента, събрани от 25-годишен HLA идентичен брат. 7 Имуносупресията за профилактика на GVHD се състои от CYA и MTX с кратък цикъл. Антимикробната терапия се ръководи от институционални протоколи, състоящи се от итраконазол за противогъбична профилактика, ацикловир за антивирусна профилактика и левофлоксацин за антибактериална профилактика. Степента на химеризъм на донор-реципиент както в миелоидната, така и в Т-клетъчната линия е оценена чрез PCR анализ на минисателитни области.
Хемопоетичната присадка е достигната на ден +13 и не е необходимо ранно след трансплантация. Приложението на CYA е намалено и прекратено на ден +80, при липса на остър GVHD и със 100% химеризъм на донори на Т-клетки, както се потвърждава от последващи контроли. Биопсия на BM, извършена на ден +120 (Фигури 2b-d), показва CR инфилтрация на медулобластома. На ден +110, 30 дни след прекратяване на CYA, се развива чернодробна GVHD степен II/III и се потвърждава чрез чернодробна биопсия. Пациентът е лекуван със стероиди и екстракорпорална фотофереза 8 с пълно възстановяване. Шест месеца след трансплантацията се разви обширна хронична GVHD на кожата и лигавицата. Приложен е орален преднизон, последван от CYA и оттогава се изисква имуносупресивно лечение в дози в зависимост от клиничното поведение на GVHD. През август 2006 г. пациентът развива мускулна слабост; резултатът от теста за антинуклеарни антитела беше увеличен (> 1: 640) и мускулно-скелетната биопсия позволи диагностицирането на дерматомиозит. Въведена е ниска доза MTX с подобрена мускулна сила и нормализиране на теста за антинуклеарни антитела. В момента пациент, наближаващ 5 години NST, е в CR, с обширна хронична кожна GVHD, която изисква имуносупресивна терапия.
Поради лошата прогноза на повтарящи се метастатични медулобластоми9, дългосрочната ремисия, получена при този пациент, може да се отдаде само на антитуморния ефект, произведен от имунната система на донора. За съжаление, антитуморният ефект е свързан с появата на хронична GVHD, усложнение, което, както в този случай, може значително да влоши качеството на живот на пациента.
Ние вярваме, че този опит с пилотна терапия предполага, че NST е подход, който трябва да се има предвид при избрани пациенти с рецидивиращ метастатичен медулобластом и иначе лоша прогноза, които имат HLA-идентичен брат или сестра. Това е и в светлината на неотдавнашния напредък в профилактиката и лечението на GVHD. 10