Вродените метаболитни нарушения (DMP) представляват хетерогенна група от приблизително 800-900 генетични заболявания, чиято обща черта е наличието на биохимични или ензимни изключения, които могат да бъдат открити само чрез специално изследване. DMP са типични представители на групата на редки Те се наследяват най-вече по автозомно-рецесивен или гонозомно-рецесивен, но също така и доминиращ начин, в някои случаи наследството е митохондриално. Повечето наследствени метаболитни нарушения са причинени от увреждане на ген, който кодира синтеза на ензим, който улеснява превръщането на различни вещества (субстрати) към други вещества (продукти). Здравните проблеми на пациентите с тези заболявания възникват или поради натрупването на вещества, които са токсични за организма или нарушават нормалните му функции, или поради намалената способност за синтезиране на необходимите съединения за тялото.

вродено

Произходът на откриването на наследствени метаболитни нарушения е свързан с името Арчибалд Гарод, който пръв посочи връзката между човешките заболявания и законите на наследствеността на Мендел и формулира концепцията за вродени грешки на метаболизма. Гарод изучава алкаптонурия и през 1902 г. публикува The Incidencia of alkaptonury: Проучване в химическата индивидуалност, първият запис на случай на рецесивно наследяване при хората. През 1923 г. е публикувана друга негова книга „Вродени грешки на метаболизма“, в която той публикува своите изследвания за алкаптонурия, цистинурия, пентозурия и албинизъм. Именно преводът на термина вродени грешки на метаболизма създаде дълго използваното неточно име на вродено метаболитно разстройство (вродени метаболитни грешки).

Причината за DMP е генетично обусловено нарушение на функцията на ензим или транспортен протеин. Молекулярната основа на тази дисфункция обикновено е хомозиготност или смесена хетерозиготност при заболявания с автозомно-рецесивен начин на предаване, хемизигоция при заболявания с гонозомно-рецесивна трансмисия и наличие на мутации в свръхкритични органели при заболявания с митохондриално наследство. В част от DMP мутациите в съответните гени са единственият достатъчен фактор за развитието на клинично видимо заболяване. За разлика от това, за други DMPs клиничната проява (различна от генна мутация) изисква пациентът да бъде изложен на вещество, което не може да обработи.

Понастоящем вече не е възможно да се предположи, че появата на наследствени метаболитни заболявания в популацията е рядка и че общопрактикуващият лекар няма да ги срещне по време на практиката си. Диагностиката на метаболитни заболявания изисква тясно сътрудничество между общопрактикуващите лекари и специализираните лаборатории.

По отношение на метаболитите, които причиняват клинични прояви на заболяването, наследствените метаболитни нарушения могат да бъдат разделени на болести с малки молекули и заболявания с големи (сложни) молекули. По-нататък ще се използва класификацията, определена от метаболитния път или типа метаболит.

  • Нарушения на простия въглехидратен метаболизъм
  • Нарушения на метаболизма на аминокиселините - фенилкетонурия и др.
  • Нарушения на метаболизма на мастните киселини
  • Нарушения на междинния метаболизъм
  • Класически органични киселини - напр. Алкаптонурия
  • Митохондриални заболявания, напр. Синдром на Кърнс-Сайр
  • Нарушения на метаболизма на пурин и пиримидин - синдром на Lesch-Nyhan
  • Нарушения на метаболизма на порфирина
  • Нарушения на метаболизма на полизахариден комплекс (гликопротеини, протеогликани, мукополизахариди, олигозахариди)
  • Нарушения на сложния липиден метаболизъм (сфинголипиди, муколипиди)
  • Нарушения на метаболизма на липопротеините
  • Нарушения на метаболизма на стероидите
  • Нарушения на метаболизма на пероксизома

Клиничните признаци на метаболитни заболявания са разнообразни и могат да се появят при деца в по-късна възраст. Тежестта им зависи от вида на молекулярното разстройство, степента на ензимен дефицит и функцията на ензима или друг протеин, участващ в метаболитния процес. Тежките дефицити на ключови ензими се проявяват в новороденото и в ранна детска възраст и протичането на тези заболявания често е фатално.

Някои заболявания могат да се проявят със специфични симптоми (типични за заболяването), друг път метаболитното разстройство се проявява неспецифично (симптоми, които откриваме и при други заболявания).

Специфичните симптоми включват например ектопия на лещата и тромбоемболични събития при хомоцистинурия.

Неспецифичните симптоми включват нарушения на психомоторното развитие, хипотония, анорексия и липса на пролапс. Постепенно се развива нарушение на функцията на отделните тъкани (хипертрофична кардиомиопатия, демиелинизиращи нарушения на ЦНС, хепатомегалия, хепатопатия, катаракта, бъбречна недостатъчност и др.).

Комбинацията от неспецифични симптоми понякога създава типична клинична картина. Например при новородено с тежка хипотония (намалено мускулно напрежение), извито чело, широк корен на носа, уголемяване на черния дроб и далака, увреждане на черния дроб и поликистоза на бъбреците, могат да се направят пероксизомни заболявания.

По-специално, следните симптоми трябва да предизвикат съмнение за наличие на метаболитно нарушение:

  • необяснима психомоторна изостаналост, нарушения на мускулното напрежение, конвулсии
  • необичайна миризма на пот и урина
  • повтарящи се епизоди на неясно повръщане, ацидоза, поведенчески промени, нарушения на съзнанието
  • хепатомегалия
  • камъни в бъбреците
  • анамнеза за консангвинит, повтарящи се спонтанни аборти, необясними смъртни случаи поради "сепсис", поява на SIDS или атака на синдром, подобен на Reye в семейството, винаги трябва да водят до съмнение за наследствено метаболитно заболяване

Според степента на проява на клиничните симптоми, ние различаваме метаболитните заболявания с остър, интермитентен и хроничен ход.

Метаболитните заболявания с периодичен ход се проявяват в атаки, причинени от промяна в храненето или повишени енергийни нужди на организма по време на остри състояния, причиняващи катаболизъм. Сред атаките са пациенти без никакви клинични затруднения и диагнозата е свързана и с периода на декомпенсация на заболяването (например преходна левциноза, повтарящи се атаки на синдром, подобен на Рей, при някои бета-окислителни нарушения на мастните киселини, късни форми на орнитин транскарбамилаза дефицит - дефицит на пикочните пътища, фруктоза-1,6-бисфосфатаза от нарушения на глюконеогенезата).

Най-честата проява на хронично прогресиращо метаболитно заболяване е постепенно забавяне, спиране или дори регресия на първоначално нормалното психомоторно развитие, настъпило след период на асимптоматични периоди с различна продължителност. По този начин започват да се проявяват лизозомни заболявания от групата на мукополизахаридозите и гликопротеинозите, при които се развива лицева дисморфия с груби черти на лицето и отлагане на органи (хепатоспленомегалия, катаракта, дизостоза мултиплекс, клапни дефекти, развитие на хипертрофична кардиомиопатия). В допълнение към влошаването на психомоторното развитие, невродегенеративните метаболитни заболявания имат прогресивна неврологична симптоматика в клиничната картина (болест на Krabbe, метахроматична левкодистрофия, X-свързана адренолейкодистрофия, ганглиозидоза, невронална цероидипофусциноза, синдром на Lesh-Nyhan). Нарушенията на енергийния метаболизъм на митохондриите се проявяват главно чрез нарушаване на функцията на енергоемки тъкани (ЦНС, сърце, мускули, черен дроб) и общи симптоми (неуспех в процъфтяването, неуспех в растежа).

Диагностика: В случай на наследствено метаболитно разстройство, причинено от дефицит на ензим или транспортен протеин, специфични метаболити се натрупват на мястото на метаболитния блок. Тогава подозрение за определен DMP може да бъде изразено или чрез определяне на повишената концентрация на метаболити, натрупващи се над метаболитния блок, или чрез определяне на намалената концентрация (вероятно липса) на метаболити под този блок. След това подозрението за диагноза DMP трябва да бъде проверено, което може да се направи на ниво ензим или ген.

Лечение: Съвременното лечение на пациенти с DMP се основава на знания за патогенезата на заболяванията и зависи от вида на заболяването и неговата клинична тежест. В момента лечението е известно при приблизително една трета от пациентите с DMP. В острата фаза на заболяването се използва хемодиализа или хемодиафилтрация за отстраняване на токсичните метаболити от тялото. За поддържане на дългосрочна метаболитна компенсация при нарушения на метаболизма на аминокиселините се използва диета с ниско съдържание на протеини, допълнена с незаменими (основни) аминокиселини чрез специален диетичен препарат. При нарушения на бета-окисляването на мастни киселини се препоръчва честа диета с ограничено съдържание на мазнини. При лечението на някои DMP се използва прилагането на високи дози от избрани витамини. При някои пациенти с лизозомно заболяване инжектирането на рекомбинантния ензим е ефективно, при други пациенти с този тип заболяване се използва трансплантация на хематопоетични стволови клетки или трансплантация на органи (черен дроб, бъбрек, сърце).

Първичната профилактика на DMP не е възможна поради техния генетичен произход. Вторичната профилактика обаче е от голямо значение, което се състои в ранната диагностика на специфичен DMP. Програмите за скрининг на новородени са класически пример за успешна профилактика на вторични заболявания с ранно лечение (ако е лечимо). С изключение на заболявания с наследяване на митохондриите, по-голямата част от DMP се диагностицират в рискови семейства чрез пренатално изследване.