организира

Тя организира нашето тяло. И води до циклоп и рак

Sonic the Hedgehog (първоначално Sonic the Hedgehog) е един от най-емблематичните герои в света на видеоигрите (Фигура 1). Може да е изненада за човек, който не е запознат с генетиката, че това е и един от най-важните гени, контролиращи развитието на организма.

Името „таралеж“ (в превод като таралеж) е спечелило този ген поради появата на ларвите на октоподовата муха (лат. Drosophila melanogaster), в която той мутира. Ларвите са израснали от тялото на бодлива круша, което ги е приличало на таралеж. Откритието на този ген е чудесен пример за това, което изследването на такива далечни организми като мухи може да ни каже за нас самите.

Фигура 1: Sonic the Hedgehog от популярната видео игра Sonic the Hedgehog. Таралежът Соник може да тича със свръхзвукова скорост (оттук и името му) и да се навива на топка. Sonic е един от най-известните герои за видеоигри, поредицата от игри е продала повече от 80 милиона парчета.

Името не е най-интересното нещо, което може да се каже за гена Sonic Hedgehog (SHH). Докато октоподовата муха има само един ген на таралеж, най-малко три, наречени индийски таралеж, пустинен таралеж и разбира се Sonic Hedgehog, са открити при гръбначни животни, от риби до хора.

Назоваването на гени на шега е част от лабораторния хумор и е широко разпространено сред учените - може би, за да улесни запомнянето на изследователите. Въпреки че името Sonic Hedgehog е възприето в научната общност, някои лекари осъждат шеговитите имена на гени. Те посочват абсурдни ситуации, при които трябва да кажат на бъдещата майка, че бебето й едва ли ще оцелее след раждането, защото има мутирал „свръхзвуков таралеж“.

Това е така, защото мутациите в гена SHH могат да причинят фатална вродена малформация - холопрозенцефалия. Въпреки това дори възрастните не са в безопасност. При тях разстройството SHH е отговорно за най-често срещания рак на човека - базалноклетъчен карцином (рак на кожните клетки).

Соник таралеж и човешки болести

Молекулата Sonic Hedgehog * е от съществено значение за човешкото развитие. Неговото значение е очевидно, когато се разглеждат хора, страдащи от неговата мутация. Хората, засегнати от вродени мутации на гена SHH, не приличат на таралеж, а на митичен циклоп. Те страдат от холопрозенцефалия.

Холопрозенцефалията е дълга дума, състояща се от три термина. "Енцефалия" означава мозъчно заболяване, "прозенцефалия" означава заболяване на предния мозък, а "холопрозенцефалия" означава, че предният мозък не е бил разделен на две полукълба - ляво и дясно.

По този начин холопрозенцефалията е преди всичко мозъчно разстройство, но засяга и лицето, което не е изненадващо предвид тясната връзка между мозъка и лицето. Казано по-просто, поради липсата на централни структури, тези структури, които са разположени от двете страни на мозъка и лицето, се сливат. Децата с това вродено нарушение на развитието нямат мозък, разделен на две полукълба (полукълба), те развиват само едно око (циклопия) и вместо нос развиват примитивна тръбна структура (хобот, латински ствол) с една ноздра. Те са често срещани при цепнати устни и/или климат, предимно централни.

Така молекулата SHH определя коя страна на мозъка ще бъде дясна и лява, кое око ще бъде дясно и кое ляво и т.н.

Може да възникнат различни степени на тежест на холопрозенцефалията. Най-сериозните случаи са предимно фатални (Фигура 2). Напротив, най-малко сериозните случаи са много трудни за диагностициране. Те могат да се проявят само с прилепнали очи и с един централно разположен разрез на горната челюст.

Честотата на холопрозенцефалията се оценява на 1 човек на 10 000 раждания. Реалният брой обаче вероятно е по-висок, тъй като хората с лека форма живеят живот без диагноза. Това прави холопрозенцефалията най-честата вродена малформация на предния мозък.

Холопрозенцефалията може да бъде причинена не само от мутация в гена SHH, но също така, например, чрез поглъщане на Veratrum californicum, растение, съдържащо циклопамин. Циклопаминът намалява чувствителността на клетките към SHH. Клетката не е в състояние да открие тази SHH молекула, която по този начин не е в състояние да изпълнява своята функция. Тази способност на циклопамин е открита, когато овцете, пасещи при кихане в Калифорния, раждат агнета с холопрозенцефалия и циклопия (Фигура 3). Парадоксално, но циклопаминът се изследва при лечението на няколко вида рак, включително най-често срещания рак на човека - базално-клетъчен карцином, тумор на кожата.

Фигура 2: Различни степени на тежест на холопрозенцефалията. Най-малко клинично тежките случаи може да не са очевидни (вдясно). Напротив, най-сериозните случаи обикновено завършват със смъртта на новородено (вляво).

Фигура 3: Циклопия в новородено агне. Бременна овца е погълнала кихане от Калифорния, съдържащо цилопамин на 14-ия ден от бременността.

Въпреки това заплахата, породена от мутации в гена SHH, не завършва с раждането. Еволюираме до смъртта. Ето защо не е изненадващо, че гените, които контролират развитието на тялото, са активни през целия ни живот.

По време на развитието молекулата SHH функционира в няколко органа чрез увеличаване на скоростта на клетъчно делене, като по този начин директно увеличава масата на дадена структура. По този начин SHH принадлежи към така наречените митогени, които са молекули, които увеличават клетъчното делене. Той осигурява растежа на дадената структура и по този начин разширяването на целия организъм. Молекулата запазва функцията за увеличаване на клетъчното делене и растеж през целия живот на организма. Когато обаче неговата активност се възстанови в тъканите на възрастни, може да възникне нерегулирано клетъчно делене и образуване на тумор.

Зъбните тъкани, в които молекулата SHH е активна, могат да доведат до два вида тумори: амелобластоми или тумори от клетки, произвеждащи емайл, и кератоцистични одонтогенни тумори. Кератоцистичните одонтогенни тумори се считат за остатък от ранните етапи на развитие на зъбите.

Интересното е, че по време на развитието на зъба, молекулата SHH е активна в ранните етапи и по-късно по време на формирането на емайла. Първо, той осигурява растежа на зъбните микроби, по-късно осигурява разделянето на клетките, произвеждащи емайл. Това означава, че ако в устната кухина се появят тумори, произвеждащи зъбна тъкан с активна SHH молекула, тези тумори са резултат от реактивиране на програмата за развитие на зъбите.? Все още не знаем.

В допълнение към туморите от зъбни тъкани, молекулата SHH е активна и при други тумори - при вече споменатия най-често срещан човешки рак - базално-клетъчен карцином и при медулобластом, който е ембрионален мозъчен тумор.

Sonic Hedgehog като морфоген

В допълнение към подпомагането на клетъчното делене, Sonic Hedgehog също играе роля в така наречения модел. Моделът в биологията на развитието е процес, при който клетките образуват организация във времето и пространството. По този начин моделирането е процес на подреждане на клетките в тъкани и органи.

Образецът се осигурява от молекули, наречени морфогени. По този начин, SHH молекулата е морфоген. Това означава, че той действа не само в клетките, в които е произведен, но също така дифундира в клетъчната среда. Тогава концентрацията на тази молекула решава каква идентичност или тип клетки придобиват околните клетки. Ще стане ли клетката кожна или нервна? Всичко зависи от концентрацията на морфоген, като SHH молекули.

Учебни примери за органи, в които молекулата SHH функционира като морфоген, несъмнено включва крайника.

Горните и долните крайници първоначално се оформят като пъпки без пръсти, растящи от телесната стена на ембриона. По време на развитието молекулата SHH се появява в областта, където по-късно ще бъде разположен малкият пръст - в така наречената зона на активираща полярност.

В зоната на активираща полярност се образуват SHH молекули, които чрез дифузия проникват до останалите пръсти на ръката. Активността на тези молекули в зоната на поляризираща активност създава градиент на концентрация в ръцете. Най-високата концентрация ще бъде директно в зоната на активираща полярност, т.е. в малкия пръст. И обратно, най-ниската концентрация ще бъде на противоположната страна на крайника, т.е. в палеца.

Клетките в крайника реагират на различни концентрации на SHH молекули. Различните концентрации водят до различно генно активиране и по този начин до различни типове пръсти (Фигура 4). Ако трансплантираме зона на поляризираща активност от едната страна на крайника в противоположната, ще имаме „огледален крайник“ с два малки пръста (Фигура 5).


Фигура 4: Клетките на малкия пръст, пръстена и около половината от медиатора произвеждат SHH молекули и са засегнати от тях. Малкият пръст, безименният пръст и половината от медиатора са изложени на високи концентрации на тази молекула за дълго време. Продължителността на експозицията се счита за основен фактор, определящ идентичността на тези пръсти. Това означава, че най-близките до малкия пръст пръсти не зависят от концентрацията на SHH молекули, а от времето, през което са изложени на него. SHH не се произвежда в показалеца, но неговата идентичност зависи от дифузията на тази молекула от областта на малкия пръст. Идентичността на палеца изобщо не зависи от молекулите SHH.


Фигура 5: Огледална ръка. Лекарите вярват, че причината е дублиране на активиращата зона на поляритет.

След откриването на гена на таралежа в мухата октомилка, този ген е изследван и при гръбначни животни. Първият развиващ се орган, в който молекулата SHH е била открита при гръбначните животни, е гръбначният мозък. В същото време гръбначният мозък представлява класически модел, върху който работят морфогените.

Човешкият гръбначен мозък съдържа, наред с други, един много важен тип нервни клетки - двигателните нервни клетки. Те са разположени в предната част на гръбначния мозък, като получават информация от мозъка и телесната периферия и я предават на мускулите, което ни позволява да се движим.

По време на ранното ембрионално развитие, когато ембрионът все още няма гръбначен стълб, оста на тялото се формира от гръбната струна, нотохорда (chorda dorsalis). Състои се от еластична тъкан, наподобяваща хрущял. Notochorda произвежда молекулата SHH, която прониква в гръбначния мозък на ембриона чрез дифузия.

В зависимост от разстоянието от нотохорда, в гръбначния мозък се формира градиент на концентрация. Разбира се, нервните клетки в непосредствена близост до нотохорда са изложени на най-високата концентрация на SHH молекули, като разстоянието от нотохорда намалява. В зависимост от концентрациите, на които са изложени клетките на гръбначния мозък, те придобиват идентичността, посочена в анатомията като V3, MN, V2-V0 (Фигура 6). Този дифузионен механизъм осигурява организирането на предната част на гръбначния мозък и образуването на двигателни нервни клетки.


Фигура 6: Sonic Hedgehog (SHH) се разпръсква около нотохорда (n), за да образува градиент на концентрация, който организира гръбначния мозък. (А) Молекулата SHH (синя) се произвежда от клетката (S) и се разпространява чрез дифузия на тъканите, за да образува градиент. Клетките реагират на различни концентрации на SHH молекулата чрез активиране на различни групи гени (червено, оранжево, жълто). Всяка група гени дава на клетките различна идентичност (A, B и C), която зависи от разстоянието от изходната клетка, произвеждаща SHH молекулата (S). (Б) Молекулата SHH (кафява), образувана в нотохорда (n), се простира към зародишния гръбначен мозък, създавайки градиент, който контролира образуването на различни подтипове нервни клетки (V0-V3) и двигателни нервни клетки (MN).

Интересни факти

SHH регулира регенерацията на стволовите клетки на космения фоликул. Ако блокираме SHH активността в космения фоликул, цикълът на косата се нарушава и растежът на косата спира. Този факт представлява интерес за изследователите, така че от време на време ще се появява статия, изследваща ролята на SHH в регенерацията на косата. Учените са мотивирани от визията, че могат да намерят лек за плешивост при мъжете, но засега остава известно само, че SHH може да регенерира растежа на косата във вътрешното ухо - спирала.

SHH в устната кухина определя местата, където се образуват зъбите. Човешките зъби растат в много специфична подредба. Sonic Hedgehog стимулира повърхностните клетки на устната кухина да се делят, така че всъщност маркира мястото на произход на бъдещите зъбни микроби. Генът WNT7B също е активен в развитието на повърхностни клетки на устната кухина, но извън местата, където е активна молекулата SHH. Той е активен в бъдещи междузъбни пространства. Ако активността на WNT7B се премести към мястото, където е активна молекулата SHH, зъбното развитие се потиска.

При китовете загубата на задните крайници е причинена от липсата на активност SHH. Въпреки че задният крайник е създаден като ембрионална пъпка, молекулата SHH никога не е активна. Зоната на активиране на полярността не възниква, развитието на структурата спира и крайникът изчезва.

SHH по време на ранното ембрионално развитие кара тялото да развива асиметрия вдясно-вляво. Благодарение на тази молекула имаме стомах от лявата страна и черен дроб от дясната. Молекулата SHH играе много подобна роля в развитието на мозъка и лицето.

Обобщение

Функциите на гена Sonic Hedgehog в тялото са много. Техният привидно безкраен списък се разширява допълнително с напредване на изследванията.

Sonic Hedgehog изглежда е навсякъде, където тялото трябва да организира нещо. Следователно е логично, че молекула, която контролира клетъчното делене и организация, може да причини рак.

Важно е да се осъзнае, че раждането не е границата, отвъд която човешкото тяло спира своите механизми за развитие и влиза в различен „работен режим“. Всъщност, от зачеването до смъртта, нашето тяло използва същите молекули и механизми - включително зародишните.

* Молекулата SHH се среща в тялото като ген (тРНК) и като протеин. Функционалната SHH молекула е протеин, SHH генът е просто информация, която дава на клетките инструкции за създаване на функционален протеин. При хората обозначаваме гени и протеини с главни букви.