Одобрен текст към решението за прехвърляне, ev. №: 2016/04891-TR и 2016/04892-TR
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Zitazonium 10 mg
Zitazonium 20 mg
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 10 mg тамоксифен като тамоксифен дихидроген цитрат.
Всяка таблетка съдържа 20 mg тамоксифен под формата на тамоксифен дихидроген цитрат.
Помощно вещество с известен ефект
Всяка таблетка от 10 mg съдържа 108,2 mg, а всяка таблетка от 20 mg съдържа 216,4 mg лактоза монохидрат.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Таблетки от 10 mg: Бели или почти бели, кръгли, плоски таблетки със скосени ръбове, с вдлъбнато релефно означение „ZITA“ от едната страна и обикновени от другата.
Таблетки от 20 mg: Бели или почти бели, кръгли, плоски таблетки със скосени ръбове, с вдлъбнато релефно означение „ZT 20“ от едната страна и с делителна черта от другата. Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Zitazonium е показан за:
- Лечение на рак на гърдата.
- Лечение на ановулаторно безплодие.
4.2 Дозировка и начин на приложение
• Рак на гърдата
Възрастни
Възрастни (включително възрастни хора): Дози в диапазона от 20 до 40 mg на ден се дават или в разделени дози два пъти дневно, или като единична доза веднъж дневно. В ранните стадии на заболяването в момента се препоръчва лечението да се провежда поне 5 години. Не е установена оптималната продължителност на лечението с тамоксифен.
• Ановулаторно безплодие
Бременността трябва да се изключи преди първия и всеки следващ курс на лечение.
При жени с редовна менструация, но с ановулаторни цикли, началният цикъл на лечение се състои от 20 mg, прилагани ежедневно през втория, третия, четвъртия и петия ден от менструалния цикъл. Ако записите на изходната температура са незадоволителни или цервикалната слуз преди овулацията показва, че първоначалният цикъл е неуспешен, могат да се дадат допълнителни цикли от 40 mg и след това 80 mg дневно по време на следващите менструални цикли.
При жени, които нямат редовни менструации, началният цикъл на лечение може да започне по всяко време. Ако не могат да се установят признаци на овулация, следващият цикъл на лечение може да започне след 45 дни с повишена доза, както е описано по-горе. Ако пациентът реагира на менструална терапия, следващият цикъл на лечение започва на втория ден от менструалния цикъл.
Употребата на Zitazonium при деца не се препоръчва, тъй като безопасността и ефикасността не са установени (вж. Точки 5.1 и 5.2).
За перорално приложение.
Zitazonium може да се приема със или без храна.
4.3 Противопоказания
· Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
· Zitazonium не трябва да се използва по време на бременност. Пациентите в пременопауза трябва да бъдат внимателно изследвани преди започване на лечение на рак на гърдата или безплодие, за да се изключи възможността за бременност (вж. Също точка 4.6).
· Лечение на безплодие: Пациенти с лична или фамилна анамнеза за потвърдени идиопатични венозни тромбоемболични събития или с известен генетичен дефект.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При някои жени в пременопауза, приемащи Zitazonium за рак на гърдата, менструацията се потиска.
Съобщава се за повишена честота на промени в ендометриума, включително хиперплазия, полипи, рак и маточен сарком (предимно смесени злокачествени тумори на Мюлер) при лечение със Zitazonium. Основният механизъм е неизвестен, но може да е свързан с естрогена, както и с ефекта на Zitazonium. Всеки пациент, който приема или е приемал преди това Zitazonium и съобщава за необичайни гинекологични симптоми, особено вагинално кървене, нередовна менструация, вагинално отделяне и симптоми като тазова болка или натиск, трябва да бъде прегледан незабавно.
След лечение на рак на гърдата с тамоксифен в клинични проучвания са докладвани допълнителни първични тумори на места, различни от ендометриума и втората гърда. Все още не е установена причинно-следствена връзка и клиничното значение на тези наблюдения остава неясно.
Венозна тромбоемболия (VTE)
· При здрави жени, приемащи тамоксифен, е имало 2 до 3 пъти увеличение на риска от ВТЕ (вж. Точка 4.8).
· При пациенти с рак на гърдата, предписващият лекар трябва да получи подробна медицинска история с акцент върху личната и семейната история на ВТЕ. Ако има индикация за протромботичен риск, пациентът трябва да бъде изследван за тромбофилни фактори. Пациентите с положителни резултати трябва да бъдат уведомени за риска от тромбоза. Решението за използване на тамоксифен при тези пациенти трябва да се основава на обща оценка на риска за пациента. При някои пациенти употребата на тамоксифен в комбинация с антикоагулантна профилактика може да бъде оправдана (вж. Точка 4.5).
· Рискът от ВТЕ се увеличава допълнително при тежко затлъстяване, по-напреднала възраст и всички други рискови фактори за ВТЕ. При всички пациенти рисковете и ползите от лечението трябва да бъдат внимателно обмислени преди лечението с тамоксифен. При пациенти с рак на гърдата рискът се увеличава и при съпътстваща химиотерапия (вж. Точка 4.5). Дългосрочната антикоагулантна профилактика може да бъде оправдана при някои пациенти с рак на гърдата, които имат множество рискови фактори за ВТЕ.
Работа и обездвижване:
· При пациенти, лекувани от безплодие, тамоксифен трябва да се преустанови най-малко 6 седмици преди операция или дългосрочно обездвижване (ако е възможно) и лечението не трябва да се подновява, докато пациентът не е напълно подвижен. При пациенти с рак на гърдата лечението с тамоксифен трябва да бъде прекратено само ако рискът от индуцирана от тамоксифен тромбоза явно надвишава рисковете, свързани с прекратяване на лечението. Всички пациенти трябва да получават подходящи профилактични мерки срещу тромбоза, включително компресионни чорапи за хоспитализация, ранни движения след операция, ако е възможно, и антикоагулантна терапия.
· Ако някой пациент развие ВТЕ, лечението с тамоксифен трябва незабавно да се спре и да се предприемат подходящи антитромботични мерки. При пациенти, лекувани от безплодие, тамоксифен не трябва да се възобновява, освен ако няма убедително алтернативно обяснение за тромботичното събитие. При пациенти, приемащи тамоксифен за рак на гърдата, решението за рестартиране на тамоксифен трябва да се вземе, като се вземе предвид общия риск за пациента. При избрани пациенти с рак на гърдата продължаването на лечението с тамоксифен в комбинация с антикоагулантна профилактика може да бъде оправдано.
· Всички пациенти трябва да бъдат инструктирани да се консултират със своя лекар веднага щом получат някакви симптоми на ВТЕ.
При неконтролирано клинично изпитване при 28 момичета на възраст 2-10 години със синдром на McCune-Albright (MAS), които са получавали 20 mg веднъж дневно в продължение на 12 месеца, средният обем на матката се е увеличил след 6 месеца лечение и се е удвоил до края на година.учение. Въпреки че това откритие е в съответствие с фармакодинамичните свойства на тамоксифен, причинно-следствена връзка не е установена (вж. Точка 5.1).
Препоръчително е да избягвате алкохола, докато приемате лекарството.
В литературата се съобщава, че субектите с лош метаболизъм на CYP2D6 имат ниски плазмени нива на ендоксифен, един от най-важните активни метаболити на тамоксифен (вж. Точка 5.2). Едновременната употреба на лекарства, които инхибират CYP2D6, може да доведе до намалени концентрации на активния метаболит на ендоксифен. Следователно, по време на лечението с тамоксифен трябва да се избягват силни инхибитори на CYP2D6 (напр. Пароксетин, флуоксетин, хинидин, синакалцет или бупропион) (вж. Точки 4.5 и 5.2).
Всяка таблетка от 10 mg съдържа 108,2 mg, а всяка таблетка от 20 mg съдържа 216,4 mg лактоза монохидрат. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Лечението с тамоксифен в комбинация с антикоагуланти от кумаринов тип може да доведе до значително увеличаване на антикоагулантния ефект (удължено протромбиново време). Препоръчва се внимателно проследяване на пациента при започване на такава едновременна употреба.
Съществува повишен риск от тромбоемболични събития, когато тамоксифен се комбинира с цитостатици за лечение на рак на гърдата (вж. Също точки 4.4 и 4.8). Поради повишения риск от ВТЕ, при тези пациенти трябва да се обмисли профилактика на тромбоза по време на едновременно лечение с химиотерапия.
Употребата на тамоксифен в комбинация с анастрозол като адювантна терапия не показва повишена ефикасност в сравнение само с тамоксифен.
Тъй като тамоксифенът и неговите основни метаболити (N-деметилтамоксифен и 4-хидрокси тамоксифен) се метаболизират от цитохром P450 CYP3A4 ензими, препоръчва се повишено внимание при едновременно приложение с лекарства като рифампицин, които индуцират този ензим, тъй като нивата на тамоксифен могат да бъдат намалени. Клиничното значение на такова намаляване е неизвестно.
Литературата съобщава за фармакокинетично взаимодействие с инхибитори на CYP2D6, което причинява 65-75% намаляване на плазмените нива на една от най-активните форми на лекарството, т.е. ендоксифен. В някои проучвания при едновременна употреба на някои SSRI антидепресанти (напр. Пароксетин) се съобщава за намалена ефикасност на тамоксифен. Тъй като не може да се изключи намален ефект на тамоксифен, трябва да се избягва едновременното приложение със силни инхибитори на CYP2D6 (напр. Пароксетин, флуоксетин, хинидин, синакалцет или бупропион) (вж. Точки 4.4 и 5.2).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Тамоксифен не трябва да се използва по време на бременност. Има съобщения за няколко случая на спонтанни аборти, вродени дефекти и смърт на плода, след като жените са приемали тамоксифен, въпреки че не е установена причинно-следствена връзка.
Проучванията за репродуктивна токсичност при плъхове, зайци и маймуни не показват тератогенен потенциал.
В модели на гризачи на феталната репродуктивна система тамоксифенът е свързан с промени, подобни на тези, причинени от естрадиол, етинил естрадиол, кломифен и диетилстилбоестрол (DES). Въпреки че клиничното значение на тези промени е неизвестно, някои от тях, особено вагиналната аденоза, са подобни на тези при млади жени, които са били изложени на DES на матката и които са изложени на риск от развитие на 1 до 1000 пациенти с вагинален или цервикален рак.
Само малък брой бременни жени са били изложени на тамоксифен. След такава експозиция не се съобщава, че причинява последваща вагинална аденоза или ясноклетъчен карцином на влагалището или шийката на матката при млади жени, изложени на тамоксифен вътреутробно.
Жените трябва да бъдат инструктирани да не забременяват, докато приемат Zitazonia и да използват бариера или друг нехормонален контрацептивен метод, ако са сексуално активни. Пациентите в пременопауза трябва да бъдат внимателно изследвани преди започване на лечение, за да се изключи бременност. Жените трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода, ако забременеят, докато приемат Zitazonia или в рамките на два месеца след спиране на лечението.
Не е известно дали Zitazonium се екскретира в кърмата и поради това продуктът не се препоръчва по време на кърмене. Решението за спиране на кърменето или спиране на приема на Zitazonia трябва да вземе предвид значението на лекарството за майката.
Тамоксифен не причинява безплодие, дори ако менструалният цикъл е нередовен. Очакват се ефекти върху репродуктивната функция поради антиестрогенните свойства на лекарството. По-ниска честота на ембрионална имплантация и по-висока честота на фетална смърт или забавен растеж в утробата са наблюдавани при проучвания за плодовитост при плъхове и тератологични проучвания при зайци.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
Зрителни нарушения са наблюдавани често при тамоксифен, поради което се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Нежеланите реакции бяха класирани по честота, като се използва следната конвенция:
Много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до 99%).
Метаболизмът се осъществява чрез хидроксилиране, деметилиране и конюгиране, като се получават няколко метаболита, които имат сходен фармакологичен профил с изходното съединение и следователно допринасят за терапевтичния ефект. Тамоксифенът се метаболизира главно чрез CYP3A4 до N-деметилтамоксифен, който допълнително се метаболизира от CYP2D6 до друг активен метаболит, ендоксифен. При пациенти без ензим CYP2D6, концентрациите на ендоксифен са приблизително 75% по-ниски, отколкото при пациенти с нормална активност на CYP2D6. Прилагането на мощни инхибитори на CYP2D6 намалява циркулиращите нива на ендоксифен в кръвта до подобна степен.
Екскрецията се осъществява главно във фекалиите и елиминационният полуживот само за лекарството е приблизително седем дни, докато за N-деметилтамоксифен основният циркулиращ метаболит е елиминационен полуживот от 14 дни.
В клинично проучване, при което момичета на възраст от 2 до 10 години със синдром на McCune-Albright (MAS) са получавали 20 mg тамоксифен веднъж дневно в продължение на 12 месеца, е имало свързано с възрастта намаляване на клирънса и увеличаване на експозицията (AUC), (със стойности до 50% по-високи при най-малките пациенти) в сравнение с възрастните.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Тамоксифен не показва мутагенни ефекти при поредица от тестове за мутагенност in vitro и in vivo. Тамоксифен е генотоксичен при някои in vitro и in vivo тестове за генотоксичност на гризачи. В дългосрочни проучвания се съобщава за тумори на половите жлези при мишки и чернодробни тумори при плъхове, получаващи тамоксифен. Клиничното значение на тези находки не е установено.