КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Xigduo 5 mg/850 mg филмирани таблетки
Xigduo 5 mg/1000 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Xigduo 5 mg/850 mg филмирани таблетки
Всяка таблетка съдържа дапаглифлозин пропандиол монохидрат, еквивалентен на 5 mg дапаглифлозин и 850 mg метформин хидрохлорид.
Xigduo 5 mg/1000 mg филмирани таблетки
Всяка таблетка съдържа дапаглифлозин пропандиол монохидрат, еквивалентен на 5 mg дапаглифлозин и 1000 mg метформин хидрохлорид.
Помощно вещество с известен ефект:
Xigduo съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. по същество незначителни количества натрий.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Xigduo 5 mg/850 mg филмирани таблетки
Кафяви, двойноизпъкнали, 9,5 x 20 mm овални филмирани таблетки, гравирани с „5/850“ от едната страна и „1067“ от другата.
Xigduo 5 mg/1000 mg филмирани таблетки
Жълти, двойноизпъкнали, 10,5 x 21,5 mm овални филмирани таблетки, гравирани с „5/1000“ от едната страна и „1069“ от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Xigduo е показан при възрастни за лечение на захарен диабет тип 2 като допълнение към диетата и упражненията:
- при пациенти, неадекватно контролирани с максимално поносимата доза само метформин,
- в комбинация с други лекарства за лечение на диабет при пациенти, които не са адекватно контролирани върху метформин и тези лекарства,
- при пациенти, които вече се лекуват с комбинация от отделни таблетки дапаглифлозин и метформин.
За резултати от комбинирани проучвания, ефекти на гликемичния контрол, сърдечно-съдови събития и популации от проучването вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни с нормална бъбречна функция (скорост на гломерулна филтрация [GFR] ≥ 90 ml/min)
Препоръчителната доза е една таблетка два пъти дневно. Всяка таблетка съдържа фиксирана доза дапаглифлозин и метформин (вж. Точка 2).
При пациенти, недостатъчно контролирани само с метформин или в комбинация с други лекарства, използвани за лечение на диабет
Пациентите, които са слабо контролирани само с метформин или в комбинация с други лекарства, използвани за лечение на диабет, трябва да получават обща дневна доза Xigduo, съответстваща на 10 mg дапаглифлозин плюс общата дневна доза метформин или най-близката терапевтично подходяща доза, която пациентът вече приема . Когато Xigduo се използва в комбинация с инсулин или инсулинов секретагог, като сулфанилурея, може да се обмисли по-ниска доза инсулин или сулфанилурея, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точки 4.5 и 4.8).
При пациенти, преминаващи от комбинация от отделни таблетки дапаглифлозин и метформин
Пациентите, преминаващи от комбинация от отделни таблетки дапаглифлозин (обща дневна доза 10 mg) и метформин към Xigduo, трябва да получават същата дневна доза дапаглифлозин и метформин, която пациентът вече приема, или най-близката терапевтично подходяща доза метформин.
Специални групи пациенти
Бъбречна недостатъчност
GFR трябва да се оцени преди започване на лечение със съдържащи метформин лекарствени продукти и поне веднъж годишно след това. При пациенти с повишен риск от по-нататъшно прогресиране на бъбречното увреждане и при възрастни хора бъбречната функция трябва да се оценява по-често, напр. на всеки 3-6 месеца.
Препоръчително е максималната дневна доза метформин да се раздели на 2-3 дневни дози. Преди започване на терапия с метформин при пациенти с GFR 5 mmol/l) и увеличена анионна празнина и съотношение лактат/пируват.
и Таблицата показва нежелани реакции от до 24-седмични (краткосрочни) данни, независимо от спасителния гликемичен контрол, с изключение на тези, отбелязани с §, за които нежеланите реакции и категориите честота се основават на информацията, налична в Кратката характеристика на продукта за метформин, наличен в ЕС.
b Вижте свързаните раздели по-долу за повече информация.
c Вулвовагинит, баланит и свързаните с тях генитални инфекции включват напр. предварително дефинирани предпочитани термини: вулвовагинална гъбична инфекция, вагинална инфекция, баланит, генитална гъбична инфекция, вулвовагинална кандидоза, вулвовагинит, кандидозен баланит, генитална кандидоза, генитална инфекция, генитална инфекция при мъжете, бактериална инфекция, инфекция на вулвата и вулвата.
d Инфекцията на пикочните пътища включва следните предпочитани термини в реда на съобщаваната честота: инфекция на пикочните пътища, цистит, инфекция на пикочните пътища, причинена от бактерии Escherichia, инфекции на урогениталния тракт, пиелонефрит, тригонит, уретрит, бъбречна инфекция и простатит.
e Изчерпването на обема включва напр. предварително дефинирани предпочитани термини: дехидратация, хиповолемия, хипотония.
f Полиурията включва предпочитани термини: полякиурия, полиурия, повишено производство на урина.
g Средната промяна от изходното ниво на хематокрита е 2,30% при дапаглифлозин 10 mg спрямо -0,33% при плацебо. Стойности на хематокрит> 55% са съобщени при 1,3% от пациентите, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, в сравнение с 0,4% при пациентите, лекувани с плацебо.
h Дългосрочното лечение с метформин е свързано с намалена абсорбция на витамин В12, което много рядко може да доведе до клинично значим дефицит на витамин В12 (напр. мегалобластна анемия).
i Стомашно-чревни симптоми като гадене, повръщане, диария, коремна болка и загуба на апетит са най-чести в началото на лечението и в повечето случаи отзвучават спонтанно.
j Средният процент на промяна спрямо изходното ниво на дапаглифлозин 10 mg от плацебо е бил съответно: общ холестерол 2,5% спрямо 0,0%; HDL холестерол 6,0% срещу 2,7%; LDL холестерол 2,9% срещу -1,0%; триглицериди -2,7% срещу -0,7%.
k вижте точка 4.4
l Отчетено в проучване на сърдечно-съдовите ефекти от лечението при пациенти с диабет тип 2. Честотата се дава на годишна база.
m По време на постмаркетинговия опит с дапаглифлозин е установена нежелана реакция. Обривът включва следните предпочитани термини в зависимост от честотата в клиничните изпитвания: обрив, генерализиран обрив, сърбеж, макулен обрив, макулопапулозен обрив, пустулозен обрив, везикулозен обрив и еритематозен обрив. В активни и плацебо-контролирани клинични изпитвания (дапаглифлозин, N = 5936, общ контрол, N = 3 403), честотата на обрива е била сходна за съответно дапаглифлозин (1,4%) и общ контрол (1,4%).
* Съобщава се при ≥ 2% от пациентите и ≥ 1% по-често и при поне още 3 пациенти, лекувани с 10 mg дапаглифлозин в сравнение с плацебо.
** Докладвани от изследователя като евентуално свързани, евентуално свързани или свързани с проучваното лечение и докладвани при ≥ 0,2% от пациентите и ≥ 0,1% по-чести и поне при повече от 3 пациенти, лекувани с 10 mg дапаглифлозин в сравнение с плацебо.
Описание на избрани нежелани реакции Дапаглифлозин плюс метформин Хипогликемия
В проучвания с дапаглифлозин като допълнителна терапия към метформин се съобщава за незначителни епизоди на хипогликемия с подобна честота в групата на дапаглифлозин 10 mg плюс метформин (6,9%), отколкото в групата на плацебо плюс метформин (5,5%). Не са докладвани значими епизоди на хипогликемия. Подобни находки са наблюдавани за комбинацията от дапаглифлозин с метформин при нелекувани пациенти.
В 24-седмично допълнително проучване с метформин и сулфанилурейно производство се съобщава за леки епизоди на хипогликемия при 12,8% от пациентите, получаващи дапаглифлозин 10 mg плюс метформин и сулфанилурейно производно, и при 3,7% от пациентите, получаващи плацебо плюс метформин и сулфанилурейно производно. Не са докладвани значими епизоди на хипогликемия.
Вулвовагинит, баланит и свързаните с тях генитални инфекции
В общ анализ на 13 проучвания за безопасност, вулвовагинит, баланит и свързаните с тях генитални инфекции са съобщени при 5,5% от пациентите, получаващи дапаглифлозин 10 mg, и при 0,6% от пациентите, получаващи плацебо. Повечето инфекции са били леки до умерени по тежест и пациентите са реагирали на първоначалната стандартна терапия и рядко са водили до спиране на лечението с дапаглифлозин. Тези инфекции са по-чести при жените (съответно 8,4% и 1,2% за дапаглифлозин и плацебо), а пациентите с анамнеза за инфекции са по-склонни да имат рецидивиращи инфекции.
В проучването за сърдечно-съдови ефекти с дапаглифлозин броят на пациентите с тежки генитални инфекции е нисък и балансиран: 2 пациенти в групата на дапаглифлозин и 2 в групата на плацебо.
Некротизиращ фасциит на перинеума (гангрена на Фурние)
Съобщени са случаи на гангрена на Fournier в постмаркетинговия опит при пациенти, приемащи инхибитори на SGLT2, включително дапаглифлозин (вж. Точка 4.4).
В проучване на дапаглифлозин върху сърдечно-съдовите ефекти на 17 160 пациенти със захарен диабет тип 2, със средна продължителност на експозиция 48 месеца, са съобщени общо 6 случая на гангрена на Fournier, един в групата на дапаглифлозин и 5 в групата на плацебо.
Честотата на хипогликемията зависи от вида на изходното лечение, използвано във всяко проучване.
В проучвания с дапаглифлозин като допълнителна терапия към метформин или като допълнителна терапия към ситаглиптин (със или без метформин), честотата на леките хипогликемични епизоди във всички групи на лечение, включително групата на плацебо, е сходна (1400 пъти по-селективна за SGTL2, отколкото за Транспорт в SGTL1) в червата, отговорни за усвояването на глюкозата.
Метформин е бигуанид с антихипергликемични ефекти, който понижава базалната и постпрандиалната плазмена глюкоза. Той не стимулира секрецията на инсулин и следователно не причинява хипогликемия.
Метформин може да действа по три механизма:
- чрез намаляване на производството на чернодробна глюкоза чрез инхибиране на глюконеогенезата и гликогенолизата,
- чрез подобряване на усвояването на периферните мускули и усвояването на глюкозата чрез леко повишаване на чувствителността към инсулин,
- чрез забавяне на абсорбцията на глюкоза в червата.
Метформин стимулира вътреклетъчния синтез на гликоген, като въздейства върху гликоген синтазата. Метформин увеличава транспортния капацитет на специфични видове мембранни транспортери на глюкоза (GLUT-1 и GLUT-4).
Повишени нива на глюкоза в урината са наблюдавани при здрави индивиди и пациенти със захарен диабет тип 2 след приложение на дапаглифлозин. В доза от 10 mg дапаглифлозин дневно в продължение на 12 седмици при пациенти със захарен диабет тип 2, приблизително 70 g глюкоза се екскретират ежедневно с урината (съответстващи на 280 kcal/ден). Устойчива екскреция на глюкоза се наблюдава при пациенти със захарен диабет тип 2, получаващи дапаглифлозин 10 mg/ден в продължение на 2 години.
С дапаглифлозин отделянето на глюкоза с урината също води до осмотична диуреза и увеличаване на обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2. Увеличението на обема на урината при пациенти със захарен диабет тип 2, лекувани с 10 mg дапаглифлозин, се запазва след 12 седмици и е приблизително 375 ml/ден. Увеличаването на обема на урината е свързано с малко и преходно увеличение на екскрецията на натрий в урината, което не е свързано с промени в серумните концентрации на натрий.
Екскрецията на пикочна киселина с урината също се увеличава преходно (3 до 7 дни) и е придружена от постоянно намаляване на серумната пикочна киселина. След 24 седмици намаляването на серумната пикочна киселина варира от -48,3 до -18,3 микромола/л (-0,87 до -0,33 mg/dl).
Фармакодинамиката на дапаглифлозин 5 mg два пъти дневно и дапаглифлозин 10 mg веднъж дневно е сравнена при здрави индивиди. Устойчивото инхибиране на реабсорбцията на глюкоза и количеството глюкоза, екскретирано с урината за период от 24 часа, са еднакви и за двата режима на дозиране.
При хората, независимо от ефекта му върху гликемията, метформин има благоприятен ефект върху липидния метаболизъм. Следните ефекти са демонстрирани при терапевтични дози в контролирани средносрочни или дългосрочни клинични изпитвания: метформин понижава нивата на общия холестерол, LDL холестерола и триглицеридите.
В клинични проучвания употребата на метформин е свързана или с поддържане на стабилно тегло, или с леко намаляване на теглото му.
Клинична ефикасност и безопасност
Подобряването на гликемичния контрол, както и намаляването на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност са неразделна част от лечението на диабет тип 2.
В проучване за сърдечно-съдови ефекти (DECLARE), дапаглифлозин като допълнителна терапия към стандартната терапия намалява сърдечно-съдовите и бъбречните събития при пациенти с диабет тип 2.
Допълнителна комбинирана терапия
В 52-седмично активно контролирано не-лошо проучване (с 52- и 104-седмичен период на удължаване), дапаглифлозин 10 mg е оценен като добавка към метформин в сравнение със сулфанилурея (глипизид) като добавка към метформин при пациенти с лош гликемичен контрол (HbA1c> 6,5% до ≤ 10%). Резултатите в сравнение с глипизид показват подобно средно намаление на HbA1c от изходното ниво до седмица 52, демонстрирайки неинфериорност (Таблица 3). На 104 седмица средната промяна в HbA1c се коригира спрямо изходното ниво от -0,32% за дапаглифлозин и -0,14% за глипизид. През 208 седмица средната промяна от изходното ниво на HbA1c е коригирана до -0,10% за дапаглифлозин и 0,20% за глипизид. V 52., 104.
и на 208 седмица най-малко едно събитие на хипогликемия се наблюдава при значително по-нисък дял от пациентите в групата на дапаглифлозин (съответно 3,5%, 4,3% и 5,0%) в сравнение с групата на глипизид (съответно 40,8%, 47% и 50,0%) ). Делът на лицата, които
в проучването остава на 104 и 208 седмица, са били 56,2% и 39,7% в групата на дапаглифлозин и 50,0% и 34,6% в групата на глипизид.
Таблица 3. Резултати от седмица 52 (LOCFα) в активно контролирано проучване, сравняващо дапаглифлозин с глипизид при допълнителна терапия с метформин
Дапаглифлозин + метформин
Глипизид + метформин
Изходно ниво (средно)
Промяна от изходното ниво c
Разлика от глипизид + метформин с (95% ДИ)