КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Tygacil 50 mg прах за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон от 5 ml Tygacil съдържа 50 mg тигециклин. След приготвяне, 10 mg тигециклин се съдържа в 1 ml.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за инфузионен разтвор (инфузионен прах). Портокалова торта или прах.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Tygacil е показан при възрастни и деца на възраст над осем години за лечение на следните инфекции (вж. Точки 4.4 и 5.1):
- Усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (по-долу cSSTI), различни от диабетни инфекции на краката (вж. Точка 4.4).
- Усложнени интраабдоминални инфекции (наричани по-долу cIAI).
Tygacil трябва да се използва само в ситуации, когато други алтернативни антибиотици не са подходящи (вж. Точки 4.4, 4.8 и 5.1).
Трябва да се обърне внимание на официалните указания относно подходящата употреба на антибактериални средства.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчителната доза за възрастни е начална доза от 100 mg, последвана от 50 mg на всеки 12 часа в продължение на 5 до 14 дни.
Продължителността на лечението трябва да се ръководи от тежестта на инфекцията, мястото на инфекцията и клиничния отговор на пациента.
Деца и юноши (на възраст от 8 до 17 години)
Тигециклин трябва да се използва при лечение на пациенти на възраст 8 години и повече само след консултация с лекар с подходящ опит в лечението на инфекциозни заболявания.
Деца на възраст от 8 до 15 години (3,3%) или с хирургически очевидни множество интраабдоминални абсцеси (11,4%). Наличен е и ограничен опит при лечението на пациенти със съпътстваща бактериемия (5,6%). Поради това се препоръчва повишено внимание при лечението на тези пациенти.
Трябва да се обмисли използването на комбинирана антибактериална терапия, когато тигециклин се прилага на тежко болни пациенти с cIAI, които имат вторично клинично очевидна чревна перфорация или на пациенти с начален сепсис или септичен шок (вж. Точка 4.8).
Ефектът на холестазата върху фармакокинетиката на тигециклин не е установен адекватно. Билиарната екскреция представлява приблизително 50% от общата екскреция на тигециклин. Поради това пациентите с холестаза трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Когато тигециклин се прилага едновременно с антикоагуланти, трябва да се определя протромбиново време или друг подходящ антикоагулантен тест при наблюдавани пациенти (вж. Точка 4.5).
Съобщава се за псевдомембранозен колит с почти всички антибактериални средства и може да варира по тежест от лек до животозастрашаващ. Поради това е важно тази диагноза да се има предвид при пациенти, които развиват диария по време на или след прилагане на антибактериално средство (вж. Точка 4.8).
Използването на тигециклин може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни организми, включително гъбички. По време на лечението пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. Точка 4.8).
Резултатите от проучвания при плъхове, лекувани с тигециклин, показват промяна в цвета на костите. Тигециклин може да бъде свързан с трайно обезцветяване при хора, когато се използва по време на развитието на зъбите (вж. Точка 4.8).
Клиничният опит с тигециклин при лечение на инфекции при педиатрични пациенти на възраст 8 и повече години е много ограничен (вж. Точки 4.8 и 5.1). В резултат на това той трябва да се използва при деца само в онези клинични ситуации, при които няма налична алтернативна антибактериална терапия.
Гаденето и повръщането са много чести нежелани реакции при деца и юноши (вж. Точка 4.8). Трябва да се обърне внимание на възможната дехидратация. При педиатрични пациенти тигециклин за предпочитане трябва да се дава като 60-минутна инфузия.
Както при възрастни, често се съобщава за коремна болка при деца. Коремна болка може да показва панкреатит. Ако се появи панкреатит, лечението с тигециклин трябва да се прекрати.
Чернодробни тестове, параметри на хемокоагулацията, хематологични параметри, амилаза и липаза трябва да се наблюдават преди и редовно по време на лечението с тигециклин.
Tygacil не трябва да се използва при деца на възраст под 8 години поради липса на данни за безопасността и ефикасността в тази възрастова група и тъй като тигециклинът може да бъде свързан с трайно обезцветяване на зъбите (вж. Точки 4.2 и 4.8).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.
Едновременното приложение на тигециклин и варфарин (25 mg еднократна доза) при здрави индивиди води до 40% и 23% намаление на клирънса на R-варфарин и S-варфарин и съответно 68% и 29% увеличение на AUC.
Механизмът на тези взаимодействия все още не е изяснен. Наличните данни не предполагат, че тези взаимодействия могат да доведат до значителни промени в INR. Тъй като тигециклинът може да удължи протромбиновото време (PT) и активираното частично тромбопластиново време (aPTT), подходящи тестове за коагулация трябва да бъдат внимателно наблюдавани при едновременно приложение на тигециклин и антикоагуланти (вж. Точка 4.4). Варфарин не повлиява фармакокинетичния профил на тигециклин.
Тигециклин не се метаболизира в голяма степен. Следователно, ефектът на лекарствата, които инхибират или индуцират активността на изоформите CYP450 върху клирънса на тигециклин, не се очаква. In vitro тигециклин не е нито конкурентен, нито необратим инхибитор на ензимите CYP450 (вж. Точка 5.2).
Когато се прилага на здрави възрастни в препоръчаните дози, тигециклин не повлиява скоростта или степента на абсорбция или клирънс на дигоксин (0,5 mg, последвано от 0,25 mg дневно). Дигоксин не повлиява фармакокинетичния профил на тигециклин. Следователно не е необходимо коригиране на дозата, когато тигециклин се прилага едновременно с дигоксин.
При in vitro проучвания не се наблюдава антагонизъм между тигециклин и други често използвани класове антибиотици.
Едновременната употреба на антибиотици с орални контрацептиви може да намали ефективността на оралните контрацептиви.
Въз основа на in vitro проучване, тигециклин е P-gp субстрат. Едновременното приложение на P-gp инхибитори (напр. Кетоконазол или циклоспорин) или P-gp индуктори (напр. Рифампицин) може да повлияе на фармакокинетиката на тигециклин (вж. Точка 5.2).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Няма или има ограничени данни от употребата на тигециклин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен.
Както е известно за класа на тетрациклиновите антибиотици, тигециклинът може също да предизвика образуването на трайни зъбни нарушения (обезцветяване и увреждане на емайла) и да забави процеса на осификация при плодове, изложени на лекарството в матката през втората половина на бременността и при деца на възраст от осем години. Това се дължи на натрупването в тъкани с висок калциев оборот и образуването на хелатни комплекси с калций (вж. Точка 4.4). Тигециклин не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с тигециклин.
Не е известно дали тигециклин/метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на тигециклин/метаболити в млякото (вж. Точка 5.3). Не може да се изключи риск за новороденото/кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/въздържи лечението с тигециклин, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Тигециклин не повлиява способността за чифтосване или плодовитостта при плъхове при експозиции, по-големи от 4,7 пъти дневната доза при хора въз основа на AUC. При женски плъхове, при експозиция, по-голяма от 4,7 пъти дневната доза при хора на база AUC, не се наблюдават ефекти, свързани със съединенията върху яйчниците или еструсните цикли.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Може да се появи замайване, което може да повлияе способността за шофиране и работа с машини (вж. Точка 4.8).
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Преглед на профила за сигурност
Общият брой на пациентите с cSSTI и cIAI, лекувани с тигециклин във фази 3 и 4 клинични проучвания, е 2393.
В клиничните изпитвания най-честите остри нежелани реакции, свързани с лекарството, са: обратимо гадене (21%) и повръщане (13%). Те обикновено се появяват рано (по време на 1 и 2 ден от лечението) и обикновено са леки до умерени.
Нежеланите реакции, съобщени при употребата на тигециклин, включително клинични изпитвания и постмаркетингов опит, са изброени в таблицата по-долу:
Табличен списък на нежеланите реакции
Streptococcus sp. с изключение на S. pneumoniae S ≤0,25 mg/l и R> 0,5 mg/l
Enterococcus sp. S ≤0,25 mg/l и R> 0,5 mg/l
Enterobacteriaceae S ≤1 (^) mg/l и R> 2 mg/l
(^) Тигециклин е намалил in vitro активност срещу Proteus, Providencia и Morganella sp.
За анаеробните бактерии има клинични доказателства за ефикасност срещу полимикробни интраабдоминални инфекции, но няма налична връзка между стойностите на MIC, фармакокинетичните/фармакодинамичните данни и клиничния резултат. Следователно границите на чувствителност не са зададени. Трябва да се отбележи, че разпределението на MIC за Bacteroides и Clostridium е широко и може да включва стойности, по-високи от 2 mg/l тигециклин.
Има ограничени доказателства за клиничната ефикасност на тигециклин върху ентерококи. В клинични проучвания обаче е доказано, че полимикробните интраабдоминални инфекции отговарят на лечението с тигециклин.
Преобладаването на придобитата резистентност може да варира за определени щамове в зависимост от географските условия и времето и е необходима местна информация за резистентността, особено ако се лекуват тежки инфекции. По целесъобразност трябва да се потърси съвет от експерт, ако локалното разпространение на резистентност е такова, че употребата на лекарството е под въпрос при поне някои видове инфекции.
| Патоген |
| Често чувствителни щамове |
| Грам-положителни аероби Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae * Група Streptococcus anginos * (включва S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus) Streptococcus pyogenes * Стрептококи от групата Viridans Грам-отрицателни аероби Citrobacter freundii * Citrobacter koseri Escherichia coli * Klebsiella oxytoca * Анаероби Clostridium perfringens † Peptostreptococcus sp. † Prevotella sp. |
| Патоген |
| Щамове, за които придобитата резистентност може да представлява проблем |
| Грам-отрицателни аероби Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae * Klebsiella pneumoniae * Morganella morganii Proteus sp. Providencia sp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia Анаероби група Bacteroides fragilis † |
| Организми с естествена устойчивост |
| Грам-отрицателни аероби Pseudomonas aeruginosa |
* показва щамове, срещу които активността се счита за задоволително демонстрирана в клинични проучвания.
† Вижте раздел 5.1 Граници на чувствителност, по-горе.
Електрофизиологично изследване на сърцето
В рандомизирано, плацебо и активно контролирано кръстосано проучване на 46 здрави субекти с четири рамена, фокусирани върху QTc интервала, не се наблюдава значителен ефект върху QTc интервала след еднократна интравенозна доза тигециклин 50 mg или 200 mg
В отворено, многократно проучване, тигециклин (0,75; 1 или 1,25 mg/kg) е приложен на 39 деца на възраст от 8 до 11 години с cIAI или cSSTI. Всички пациенти са получавали i.v. тигециклин за минимум 3 последователни дни до максимум 14 последователни дни с възможност за преминаване към перорален антибиотик на или след ден 4.
Клиничното излекуване е оценено между 10 и 21 ден след последната доза. Обобщение на резултатите от клиничния отговор в модифицираната популация за лечение (mITT) е дадено в таблицата по-долу.
| Клинично излекуване, mITT популация | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Индикация | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Красива | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
Представените по-горе данни за ефикасност трябва да се разглеждат с повишено внимание, тъй като в това проучване е разрешено едновременното приложение на други антибиотици. Освен това трябва да се има предвид малък брой пациенти.
5.2 Фармакокинетични свойства
Тигециклин се прилага интравенозно и следователно неговата бионаличност е 100%.
Свързването на тигециклин с плазмените протеини in vitro варира от приблизително 71% до 89% при концентрации, наблюдавани в клинични проучвания (0,1 до 1,0 mcg/ml). Фармакокинетичните проучвания при животни и хора показват, че тигециклинът лесно се разпространява в тъканите.
При плъхове, на които е дадена една или повече дози 14С-тигециклин, радиоактивността е добре разпределена в повечето тъкани. Най-високата обща експозиция се наблюдава в костния мозък, слюнчените жлези, щитовидната жлеза, далака и бъбреците. При хората обемът на разпределение на тигециклин в стационарно състояние е средно 500 до 700 l (7 до 9 l/kg), което показва, че той е широко разпределен извън плазмения обем и е концентриран в тъканите.
Няма налични данни дали тигециклин преминава човешката кръвно-мозъчна бариера.
При клинични фармакологични проучвания, използващи терапевтичен дозов режим от 100 mg, последван от 50 mg на всеки 12 часа, Cmax в стационарно състояние на тигециклин е 866 ± 233 ng/ml за 30-минутни инфузии и 634 ± 97 ng/ml за 60- минутни вливания.
AUC0-12h в стационарно състояние е 2349 ± 850 ng • h/ml.
Средно се изчислява, че по-малко от 20% от тигециклин се метаболизира преди екскрецията. При здрави доброволци от мъжки пол непромененият тигециклин е основният 14C-белязан материал, присъстващ в урината и изпражненията след приложение на 14C-тигециклин, но глюкуронид, N-ацетилираният метаболит и тигециклиновият епимер също присъстват.
In vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми предполагат, че тигециклин не инхибира чрез конкурентно инхибиране на метаболизма, медииран от някоя от следните 6 изоформи на цитохром P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. В допълнение, тигециклинът не показва зависимост от NADPH за инхибиране на CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, което предполага липса на инхибиране въз основа на механизма на тези CYP ензими.
Възвръщаемостта на общата радиоактивност във фекалиите и урината след приложение на 14С-тигециклин предполага, че 59% от дозата се елиминира по жлъчно-фекален път и 33% се екскретира с урината. Като цяло основният път на елиминиране на тигециклин е жлъчната екскреция на непроменен тигециклин. Вторичните пътища са глюкурониране и бъбречна екскреция на непроменен тигециклин.
След интравенозна инфузия общият клирънс на тигециклин е 24 l/h. Бъбречният клирънс е приблизително 13% от общия клирънс. Тигециклин показва полиекспоненциален курс на елиминиране от плазмата със среден терминален полуживот от 42 часа след многократни дози, въпреки че има висока индивидуална вариабилност.
Проучванията in vitro с Caco-2 клетки показват, че тигециклинът не инхибира потока на дигоксин и предполагат, че тигециклинът не е инхибитор на P-гликопротеин (P-gp). Тази in vitro информация е в съответствие с недостатъчния ефект на тигециклин върху клирънса на дигоксин, наблюдаван в проучването in vivo за лекарствени взаимодействия, описано по-горе (вж. Точка 4.5).
Тигециклин е P-gp субстрат, основан на in vitro проучване с клетъчна линия, експресираща P-gp. Възможният принос на P-gp-медииран транспорт за in vivo природата на тигециклин е неизвестен. Едновременното приложение на P-gp инхибитори (напр. Кетоконазол или циклоспорин) или P-gp индуктор (напр. Рифампицин) може да повлияе на фармакокинетиката на тигециклин.
Специални групи пациенти
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичното разположение на тигециклин след еднократна доза е непроменено при пациенти с леко чернодробно увреждане. Системният клирънс на тигециклин обаче е намален с 25 mg при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (Child и Pugh степени B и C).
% и 55%, а биологичният полуживот е удължен с 23% и 43% (вж. точка 4.2).
Бъбречна недостатъчност
Фармакокинетичното разположение на тигециклин след еднократна доза е непроменено при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс. Съвместимите интравенозни разтвори включват: инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), глюкозен разтвор 50 mg/ml (5%) за инжекция и разтвор на Рингер лактат.
Когато се прилага над рамото на трипътен петел, съвместимостта на тигециклин, разреден с 0,9% инжекционен разтвор на натриев хлорид, е демонстрирана със следните лекарства или разтвори за разреждане: амикацин, добутамин, допамин хлорид, гентамицин, халоперидол, лактиран разтвор на Рингер, лидокаин флуорид, лидокаин хлорид норадреналин, пиперацилин/тазобактам (съдържащ EDTA), калиев хлорид, пропофол, ранитидиниев хлорид, теофилин и тобрамицин.