Приложение № 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2018/02328-Z1B 2014/03198-ZIB
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Телвиран 200 mg
Телвиран 400 mg
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка от 200 mg съдържа 200 mg ацикловир.
Всяка таблетка от 400 mg съдържа 400 mg ацикловир.
Помощно вещество с известен ефект
Всяка таблетка от 200 mg съдържа 213,6 mg лактоза.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Телвиран 200 mg: Бели до почти бели, кръгли, плоски таблетки със скосени ръбове.
Телвиран 400 mg: Бели до почти бели, продълговати таблетки, с делителна черта от едната страна. Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Telviran е показан в следните случаи:
· Лечение на лигавични и кожни инфекции, причинени от вируса на херпес симплекс (HSV), включително първични и повтарящи се генитални херпесни инфекции (с изключение на неонатална HSV инфекция и тежки HSV инфекции при имунокомпрометирани деца),
· Потискане (предотвратяване на рецидиви) на рецидивиращи херпес симплекс инфекции при пациенти с нормална имунна система,
· Профилактично лечение на HSV инфекции при пациенти с отслабена имунна система,
· Лечение на инфекции, причинени от вирусите на херпес зостер и варицела-зостер (VZV). Проучванията показват, че ранното лечение на херпес зостер с ацикловир има благоприятен ефект върху болката и може да намали честотата на постхерпетична невралгия (зостер болка).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Както при първично, така и при остатъчно заболяване, лечението трябва да започне при първите признаци и симптоми на инфекция (напр. Болка, изтръпване или парене, зачервяване).
Възрастни
При лечението на HSV инфекция:
Препоръчителната дневна доза е 1 g (5 x 200 mg). Тази дневна доза трябва да се приема на единични дози на всеки 4 часа през деня в продължение на поне пет дни. В случай на тежка първична инфекция, продължителността на лечението може да бъде удължена до 10 дни.
Пациенти с нарушена имунна система или пациенти с малабсорбция могат да получат по-високи дневни дози до 2 g (5 x 400 mg) или може да се обмисли интравенозно приложение.
При лечението на рецидивираща HSV инфекция при пациенти с нормална имунна система:
Препоръчителната дневна доза е 800 mg (на четири приема на всеки 6 часа). Много пациенти могат да преминат към по-подходящо приложение на 400 mg телвиран два пъти дневно на интервали от приблизително дванадесет часа. Дози от 3 х 200 mg или 2 x 200 mg може да са достатъчни. При някои пациенти инфекцията може да се повтори при обща дневна доза от 800 mg ацикловир. Дългосрочното лечение трябва да се прекрати на всеки 6 до 12 месеца, за да се преоцени необходимостта от по-нататъшно лечение.
При профилактично лечение на HSV инфекция при пациенти с отслабена имунна система:
Препоръчителната дневна доза е 800 mg (200 mg на всеки 6 часа). При тежки случаи или случаи на малабсорбция може да са необходими дози до 1600 mg на ден (400 mg на всеки 6 часа) или може да се обмисли интравенозно приложение. Решението за започване на профилактично лечение и определяне на продължителността му трябва да се вземе след задълбочена оценка на риска.
При лечение на инфекции на варицела и херпес зостер:
Препоръчителната дневна доза е 4 g (5 x 800 mg, дози на всеки 4 часа). Лечението трябва да продължи най-малко 7 дни. Интравенозното приложение трябва да се има предвид при пациенти с тежко нарушена имунна система (напр. След трансплантация на костен мозък) или при пациенти с нарушена чревна абсорбция. Лечението с ацикловир е най-ефективно, когато се започне в рамките на 24 часа от първата кожна проява на заболяването.
Педиатрична популация
Лечение на HSV инфекция и профилактика при пациенти с отслабена имунна система:
Деца под 2-годишна възраст могат да получават половината дневна доза за възрастни, т.е. 500 mg (5 x 100 mg) на ден. Таблетките Telviran не са подходящи за употреба при деца под две години, за които се препоръчва друго лекарство, съдържащо ацикловир.
Деца от 2-годишна възраст могат да получават дневна доза от 1 g за възрастни (5 x 200 mg).
Лечение на варицела инфекции при деца с отслабена имунна система:
Деца на 6 и повече години: 4 х 800 mg дневно.
Деца на възраст от 2 до 5 години: 4 х 400 mg дневно.
Под 2-годишна възраст: 4 х 200 mg дневно.
За да се постигне по-точно изчисляване на дозата, препоръчителната дневна доза е 20 mg/kg телесно тегло (да не надвишава 800 mg) четири пъти дневно.
Лечението трябва да продължи 5 дни.
Няма налични данни за потискане на инфекциите с вируса на херпес симплекс или за лечението на варицела и херпес зостер при деца с нормална имунна система.
Въз основа на малкото данни се препоръчва дозиране за възрастни за лечение на деца с тежки имунни дефекти на възраст над две години.
По-стари хора
При възрастните хора трябва да се има предвид възможността за бъбречно увреждане и съответно да се коригира дозата (вж. Раздел „Бъбречно увреждане“ по-долу). Трябва да се осигури адекватна хидратация при пациенти в напреднала възраст, получаващи високи орални дози ацикловир.
Бъбречна недостатъчност
Трябва да се внимава при прилагане на ацикловир на пациенти с бъбречно увреждане. Трябва да се осигури достатъчна хидратация. За лечение на херпес симплекс инфекции при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 10 ml/min) се препоръчва дозата на ацикловир да се коригира на 200 mg два пъти дневно на интервали от приблизително 12 часа. За лечение на херпес зостер инфекции се препоръчва дозата на ацикловир да се коригира на 800 mg два пъти дневно на приблизително 12-часови интервали при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 10 ml/min) и на 800 mg ацикловир три пъти дневно на приблизително 8 часа.интервали при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 10 - 25 ml/min).
Дозировка в зависимост от тежестта на бъбречното увреждане (вж. По-горе):
Еднократна доза
HSV инфекция VZV инфекция
Интервали от време
HSV инфекция VZV инфекция
нормално 800 mg
SS max) след дози от 200 mg ацикловир, прилагани на всеки четири часа, е 3,1 μmol (0,7 μg/ml) и съответните минимални плазмени нива (C SS min) са 1,8 μmol (0,4 μg/ml). Съответните плазмени концентрации в стационарно състояние след дози от 400 mg и 800 mg ацикловир, прилагани на всеки четири часа, са съответно 5,3 μmol (1,2 μg/ml). 8 μmol (1,8 μg/ml). Съответните минимални плазмени нива са 2,7 μmol (0,6 μg/ml), респ. 4 μmol (0,9 μg/ml).
При възрастни средните максимални стационарни плазмени концентрации (C SS max) след почасова инфузия са съответно 2,5 mg/kg, 5 mg/kg и 10 mg/kg, 22,7 μmol (5,1 μg/ml), 43,6 μmol (9,8 μg/ml), 92 μmol (20,7 μg/ml). Съответните минимални нива (C SS min) след седем часа са 2.2 μmol (0.5 μg/ml), 3.1 μmol (0.7 μg/ml), 10.2 μmol (2.3 μg/ml). При деца на възраст над една година се наблюдават подобни средни максимални нива (C SS max) и минимални нива (C SS min), когато дозата от 250 mg/m 2 е заменена с доза от 5 mg/kg и 500 mg/m 2 дозата е заменена с дозата от 10 mg/m 2 mg/kg.
При новородени (на възраст от 0 до 3 месеца), лекувани с 10 mg/kg при едночасова инфузия на всеки 8 часа, са наблюдавани C SS max от 61,2 μmol (13,8 μg/ml) и C SS min от 10,1 μmol ( 2, 3 μg/ml). При отделна група новородени, лекувани с 15 mg/kg на всеки 8 часа, увеличенията са приблизително пропорционални на дозата, с Cmax от 83,5 μmol (18,8 μg/ml) и Cmin от 14,1 μmol (3,2 μg/ml).
Нивата на ацикловир в цереброспиналната течност съответстват на приблизително 50% от съответните плазмени нива. Ацикловир се свързва слабо с плазмените протеини (9-33%) и поради това не се очакват лекарствени взаимодействия на мястото на свързване. Обемът на разпределение на ацикловир варира. Лекарството се намира широко в околоплодната течност и камерната течност. Той преминава през плацентарната мембрана и достига значителни нива в бъбреците, мозъка, гръбначния мозък, мускулите, далака, матката, вагиналната слуз, белите дробове, черния дроб и сърдечния мускул.
10-15% от приложената доза се намира в урината като 9-карбоксиметоксиметилгуанин, единственият основен метаболит. Когато ацикловир се прилага един час след 1 грам пробенецид, терминалният полуживот се увеличава с 18%, а площта под кривата на плазмената концентрация с 40%.
Елиминационният полуживот на изходното съединение е 2,5-3,3 часа и силно зависи от бъбречната функция. Лекарството се екскретира предимно непроменено през бъбреците чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. При новородени (на възраст от 0 до 3 месеца), лекувани с 10 mg/kg, дадени като едночасова инфузия на всеки 8 часа, крайният плазмен полуживот при тези пациенти е бил 3,8 часа.
За други пътища на елиминиране 60% от плазмените нива на лекарството се екскретират 6 часа след хемодиализа. Освен това се екскретира в кърмата.
Специални групи пациенти
При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност средният терминален полуживот е 19,5 часа. Средният полуживот на ацикловир по време на хемодиализа е 5,7 часа. Плазмените нива на ацикловир намаляват с приблизително 60% по време на диализа.
При пациенти в напреднала възраст общият клирънс намалява с увеличаване на възрастта, едновременно с намаляването на креатининовия клирънс, въпреки че има само малка промяна в крайния плазмен полуживот.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучвания за остра токсичност
Проучванията за токсичност с единична доза показват, че ацикловирът има ниска остра токсичност, независимо от начина на приложение. При мишки и плъхове се съобщават нива на LD50 след перорално приложение на лекарството, съответно над 10 g/kg. 20 g/kg. Нивата на LD50, наблюдавани след интравенозно приложение на лекарството, са 405 mg/kg при мишки и> 600 mg/kg при плъхове. Когато се прилага интраперитонеално, LD нивата на ацикловир са били 999 - 1 454 mg/kg при мишки и 1,210 - 1 305 mg/kg при плъхове.
Проведени са проучвания за токсичност при многократни дози при плъхове в дози от 5 до 80 mg/kg/ден в продължение на три седмици. Интравенозните дози по-високи от 20 mg/kg водят до обструктивна нефропатия и бъбречно увреждане. Това състояние се дължи на образуването на неразтворими кристали и утаяване в долния нефрон. Кучетата обаче понасят интравенозни дози от 25 mg/kg два пъти дневно и показват лека, обратима токсичност, състояща се от увеличен прием на вода и отделяне на урина заедно с намалено тегло. Подобен механизъм за отлагане на кристали е отговорен за тези находки. По-високите дози (напр. 50 и 100 mg/kg два пъти дневно) са били летални със същия патологичен механизъм, засягащ костния мозък, стомашно-чревния епител и лимфните тъкани.
Проучвания за хронична токсичност
Проведено е 52-седмично проучване при ловни кучета с дози ацикловир 15, 45 и 150 mg/kg/ден, прилагани в три единични, еднакво разпределени орални дози. Изследването обаче е прекратено след една седмица и е продължено при по-ниски дози поради съобщена непоносимост към лекарството. Въпреки че не са наблюдавани токсични ефекти през останалите 50 седмици от проучването, животните от 60 mg/kg показват загуба на нокти и язви на лапата. Въпреки че регенерацията на ноктите и заздравяването на язвата се случиха по-късно, това се счита за токсичен ефект с високи дози. Нищо подобно не се наблюдава при животни, лекувани с по-ниски дози ацикловир. Не са отбелязани други тъканни увреждания и/или лезии.
Само при дози ацикловир, които значително надвишават препоръчителните терапевтични стойности, се отчитат предимно обратими нежелани ефекти върху сперматогенезата, свързани с общата токсичност при плъхове и кучета. Проучванията от две поколения при мишки не показват ефект на ацикловир върху плодовитостта.
Възможните токсични ефекти на ацикловир върху репродукцията на мишки бяха оценени в две последователни поколения. На мъжете се дават единични орални дози от 50, 150 и 450 mg/kg в продължение на 64 дни преди чифтосването, докато на жените се дават същите дози 15 дни преди чифтосването и продължават по време на бременността и кърменето. Степента на зачеване, ефективността на имплантацията, броят и състоянието на имплантите, както и теглото и развитието на плода, бяха наблюдавани и регистрирани. Изследвано е и поведението на малките по време на периода на лактация и отбиване. Наблюдавани са чифтосване и репродуктивни показатели, както и полученото потомство. Няма съобщения за случаи на щети.
Плъхове и зайци са прилагани 6 mg/kg, 12,5 mg/kg и 25 mg/kg ацикловир два пъти дневно чрез подкожно инжектиране от 6-ия ден до 15-ия ден (плъхове) и до 18-ия ден (зайци) от бременността. Установени са значителни концентрации на лекарството във феталните тъкани, което показва способността на лекарството да премине плацентарната бариера. Изчерпателна оценка на майчините и феталните тъкани не установи фетална токсичност или тератогенност и при двата вида. Въпреки това, начинът на приложение в това проучване не е обичайният терапевтичен начин на приложение.
Не се наблюдава преобразуване на дрождни гени при конвенционални дози ацикловир. Съобщава се за нарушаване на хромозомите след прилагане на изключително високи дози от лекарството in vitro, но не и при in vivo тестове за мутагенност с използване на дози, както в клиничната практика.
Перорални дози от 50, 150 и 450 mg/kg/ден ацикловир са прилагани на плъхове и мишки от двата пола, докато преживяемостта от 20% е постигната във всяка проучвана група. Съответно лечението продължи 110 до 126 седмици. Нито един от видовете не е развил тумор в резултат на продължително приложение на лекарства.