КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Nerlynx 40 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа нератиниб малеат, еквивалентен на 40 mg нератиниб.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Овална червена филмирана таблетка с вдлъбнато релефно означение „W104“ от едната страна. Размерите на таблетката са 10,5 mm x 4,3 mm с дебелина 3,1 mm.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Nerlynx е показан за продължително адювантно лечение на възрастни пациенти с ранен стадий на рак на гърдата и положителен за хормонални рецептори с свръхекспресия/амплификация на HER2, които са прекратили адювантната терапия на базата на трастузумаб преди по-малко от една година.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с Nerlynx трябва да започне и да се наблюдава от лекар, който има опит в прилагането на противоракови лекарства.
Препоръчителната доза Nerlynx е 240 mg (шест таблетки от 40 mg), приемани през устата веднъж дневно, непрекъснато в продължение на една година. Nerlynx трябва да се приема с храна, за предпочитане сутрин. Пациентите трябва да започнат лечение в рамките на една година след спиране на лечението с трастузумаб.
Корекции на дозата поради нежелани реакции
Препоръчва се корекция на дозата на Nerlynx въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. Лечението на някои нежелани реакции може да изисква прекъсване на дозата и/или намаляване на дозата, както е изброено в таблица 1, таблица 2, таблица 3 и таблица 4.
Nerlynx трябва да се прекрати при пациенти:
- ако не са в състояние да се възстановят от свързаната с лечението токсичност до степен 0 до 1;
- в случай на токсичност, водеща до забавяне на лечението с повече от три седмици, или
- при пациенти, които не могат да понасят доза от 120 mg дневно.
Други клинични ситуации могат да доведат до корекции на дозата според клиничните показания (напр. Непоносима токсичност, трайни нежелани реакции от степен 2 и др.).
Таблица 1: Корекции на дозата на Nerlynx поради нежелани реакции
| Ниво на дозата | Доза Nerlynx |
| Препоръчителна начална доза | 240 mg това |
| Първо намаляване на дозата | 200 mg това |
| Второ намаляване на дозата | 160 mg това |
| Трето намаляване на дозата | 120 mg това |
Таблица 2: Корекции на дозата за Nerlynx и лечение - обща токсичност *
| Тежест на токсичност † | Измерете |
| 3-та степен | Прекратете Nerlynx до възстановяване до степен ≤1 или изходно ниво в рамките на 3 седмици след спиране на лечението. След това възобновете Nerlynx при следващото по-ниско ниво на дозата. Ако токсичността от степен 3 не се подобри в рамките на 3 седмици, прекратете Nerlynx за постоянно. |
| 4-та степен | Прекратете Nerlynx за постоянно. |
* Информация за лечението на диария и хепатотоксичност може да се намери в Таблица 3 и Таблица 4 по-долу
† Според CTCAE v4.0
Корекции на дозата при диария
Лечението на диария изисква правилното използване на антидиарейни лекарства, диетични корекции и подходящи корекции на дозата на Nerlynx. Указания за коригиране на дозата на Nerlynx при диария са дадени в таблица 3.
Таблица 3: Корекции на дозата при диария
ULN = Горна граница Нормално; ALT = аланин аминотрансфераза
* Според CTCAE v4.0
Не се изисква корекция на дозата. Няма налични данни при пациенти на възраст ≥ 85 години.
Употребата на Nerlynx за индикация на рак на гърдата не е от значение за педиатричната популация.
Nerlynx е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели, за предпочитане с вода, не трябва да се смачкват или разтварят и трябва да се приемат с храна, за предпочитане сутрин (вж. Точка 5.2).
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Едновременното приложение със следните лекарства, които са мощни индуктори на изоформата на CYP3A4/Pgp цитохром P450:
- карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин (антиепилептици);
- Жълт кантарион (Hypericum perforatum) (билкови лекарства);
- рифампицин (антимикобактериално лекарство);
Едновременно приложение с умерени инхибитори на CYP3A4/P-gp:
- флуконазол (противогъбично);
- дилтиазем, верапамил (блокери на калциевите канали);
- еритромицин (антибиотик).
Тежко чернодробно увреждане (оценка по Child-Pugh C).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Съобщавани са случаи на диария по време на лечението с Nerlynx (вж. Точка 4.2 и точка 4.8). Диарията може да бъде тежка и свързана с дехидратация.
Диарията обикновено се появява в началото на първата или втората седмица от лечението с Nerlynx и може да се повтори.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да започнат профилактично лечение с диария с първата доза Nerlynx и да приемат редовно диария през първите 1-2 месеца от лечението с Nerlynx, за да осигурят титриране за 1-2 изпразване на ден.
Пациентите в напреднала възраст (≥ 65 години) са изложени на повишен риск от бъбречна недостатъчност и дехидратация, което може да усложни диарията и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Пациенти с тежки хронични стомашно-чревни нарушения
Пациенти с тежки хронични стомашно-чревни разстройства с диария като основен симптом не са били включени в основното проучване и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
Бъбречна недостатъчност
Пациентите с бъбречно увреждане са изложени на повишен риск от усложнения на дехидратацията, ако се развие диария и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. Точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Има 2,8-кратно увеличение на експозицията на нератиниб при пациенти с тежко чернодробно увреждане (рейтинг С по Child-Pugh) (вж. Точка 5.2).
Съобщава се за хепатотоксичност при пациенти, лекувани с Nerlynx. Резултатите от тестовете за чернодробна функция трябва да се наблюдават, включително аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST) и общ билирубин на 1-ва седмица, след това месечно през първите 3 месеца и на всеки 6 седмици след това за продължителността на лечението или според клиничните показания (вж. раздел 4.2).
При пациенти, които развиват диария ≥ 3 степен и които се нуждаят от i. в. течности или които показват някакви признаци или симптоми на хепатотоксичност, като влошаване на умора, гадене, повръщане, жълтеница, болка или болезненост в десния горен квадрант, треска, обрив или еозинофилия, трябва да се оценят промените в чернодробните функционални тестове. По време на оценката на хепатотоксичността също трябва да се събират данни за фракциониран билирубин и протромбиново време.
Функция на лявата камера
Дисфункцията на лявата камера е свързана с инхибиране на HER2. Няма проучвания на Nerlynx при пациенти с фракция на изтласкване на долната лява камера (LVEF) или при пациенти с анамнеза за тежко сърдечно заболяване. При пациенти с известни рискови фактори за сърдечна функция, извършвайте сърдечен мониторинг, включително оценка на LVEF, както е клинично показано.
Инхибитори на протонната помпа, Н2 рецепторни антагонисти и антиациди
Не се препоръчва едновременното приложение с инхибитори на протонната помпа (PPI) и антагонисти на Н2-рецептора. Ако пациентът приема антиацид, трябва да има интервал от поне 3 часа между приложението на Nerlynx и антиацида.
Нератиниб може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременни жени (вж. Точка 4.6).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Nerlynx е свързан с нарушения на кожата и подкожната тъкан. Пациентите със симптоматични нарушения на кожата и подкожната тъкан трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. Точка 4.8).
Едновременно лечение с инхибитори на CYP3A4 и P-gp
Трябва да се избягва едновременното лечение със силни инхибитори на CYP3A4 и P-gp поради риска от повишена експозиция на нератиниб (вж. Точка 4.2 и точка 4.5).
По време на лечението с Nerlynx не трябва да се консумира сок от грейпфрут (вж. Точка 4.5).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефекти на други вещества върху нератиниб
Едновременното приложение на единична перорална доза от 240 mg нератиниб в присъствието на кетоконазол (400 mg веднъж дневно в продължение на 5 дни), мощен инхибитор на CYP3A4/Pgp, повишава системната експозиция на нератиниб. Cmax на нератиниб се увеличава 3,2 пъти, а AUC се увеличава 4,8 пъти при едновременно приложение с кетоконазол в сравнение с нератиниб самостоятелно.
Трябва да се избягва едновременното приложение на силни инхибитори на CYP3A4/Pgp (като атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, телитромицин и вориконазол). Грейпфрутът или сокът от грейпфрут също могат да повишат плазмените концентрации на нератиниб и поради това трябва да се избягват.
Инхибитори на протонната помпа, Н2 рецепторни антагонисти и антиациди
Разтворимостта на нератиниб зависи от рН. Трябва да се избягва едновременното лечение с вещества, които повишават стомашното рН, тъй като това може да намали разтворимостта и абсорбцията на нератиниб. Еднократна доза от 240 mg нератиниб в комбинация с лансопразол намалява AUC с до 70%. Не се препоръчва едновременното приложение с инхибитори на протонната помпа (PPI) и антагонисти на Н2-рецептора. Nerlynx и антиацидите трябва да се дават с интервал поне 3 часа.
След едновременно приложение на многократни дози от 600 mg рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4/Pgp, експозицията на нератиниб е значително намалена, със средни стойности съответно 24% и 24%. 13% от референтните стойности (приложение само на нератиниб) за Cmax и AUC.
Трябва да се избягва едновременната употреба на нератиниб с мощни индуктори на CYP3A4/Pgp (като фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или билкови препарати, съдържащи жълт кантарион/Hypericum perforatum).
Ефекти на нератиниб върху други вещества
Понастоящем не е известно дали Nerlynx намалява ефективността на системните хормонални контрацептиви. Следователно жените, използващи системни хормонални контрацептиви, трябва също да използват бариерен метод на контрацепция (вж. Точка 4.6).
Инхибитори на протеини за устойчивост на рак на гърдата
Нератиниб може леко да инхибира протеина на резистентност към рак на гърдата (BCRP), както се предполага от проучвания in vitro. Не са провеждани клинични проучвания със субстрати BCRP. Пациентите, лекувани с BCRP инхибитори (като розувастатин и сулфасалазин), трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
При in vitro проучвания нератиниб е инхибитор на субстратите на P-гликопротеин (P-gp). При здрави индивиди дигоксин повишава Cmax с 54% и AUC с 32% при едновременно приложение с многократни перорални дози нератиниб 240 mg в сравнение с експозицията само с дигоксин. Стойностите на клирънса на дигоксин са еднакви след прилагане на дигоксин и дигоксин pol с нератиниб. Показано е, че инхибиторният ефект на нератиниб е фокусиран основно върху активността на P-gp в стомашно-чревния тракт в резултат на предсистемно инхибиране. Това предсистемно взаимодействие на нератиниб с дигоксин може да има клинично значение за субстрати на P-gp с тесен терапевтичен прозорец (напр. Дабигатран, дигоксин и фексофенадин). Пациентите, едновременно лекувани с терапевтични средства, чийто метаболизъм включва субстрати на P-gp в стомашно-чревния тракт, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Въз основа на резултатите от проучвания върху животни, нератиниб може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременни жени. Жените трябва да избягват забременяване, докато приемат Nerlynx и в продължение на 1 месец след спиране на лечението. Следователно жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни контрацептиви, докато приемат Nerlynx и в продължение на 1 месец след спиране на лечението.
Понастоящем не е известно дали нератиниб намалява ефикасността на системните хормонални контрацептиви. Следователно жените, които използват системни хормонални контрацептиви, също трябва да използват бариерен метод на контрацепция.
Мъжете трябва да използват бариерен метод на контрацепция по време на лечението и в продължение на 3 месеца след спиране на лечението.
Няма данни за употребата на Nerlynx при бременни жени. Ембрионално-фетална леталност и морфологични аномалии на плода са демонстрирани в проучвания върху животни (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен. Nerlynx не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с нератиниб.
Ако нератиниб се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на лечение с Nerlynx, пациентът трябва да бъде уведомен за потенциалния риск за плода.
Не е известно дали нератиниб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачета. След като се обмисли значението на лечението с Nerlynx за майката и ползата от кърменето за детето, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или лечението с Nerlynx.
Не са провеждани проучвания за плодовитост при жени и мъже. При дози до 12 mg/kg/ден не се наблюдават значителни промени в параметрите на плодовитост при мъжки и женски плъхове (вж. Точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Nerlynx оказва слабо или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Съобщава се за умора, замаяност, дехидратация и синкоп при нежелани реакции към нератиниб. Клиничното състояние на пациента трябва да се има предвид при оценка на способността на пациента да изпълнява задачи, които изискват преценка, двигателни или когнитивни способности.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на защитния профил
Най-честите нежелани реакции от всяка степен са диария (93,6%), гадене (42,5%), умора (27,3%), повръщане (26,8%), коремна болка (22,7%), обрив (15, 4%), намален апетит (13,7%), болка в горната част на корема (13,2%), стоматит (11,2%) и мускулни крампи (10,0%).
Най-честите нежелани реакции от степен 3-4 са диария (степен 3 36,9% и степен 4 0,2%) и повръщане (степен 3 3,4% и степен 4 0,1%).
Сред сериозните нежелани реакции са диария (1,9%), повръщане (1,3%), дехидратация (1,1%), гадене (0,5%), повишена аланин аминотрансфераза (0,4%), повишена аспартатаминотрансфераза (0,4%), коремна болка (0,3 %), умора (0,3%) и намален апетит (0,2%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблицата по-долу изброява нежеланите реакции, наблюдавани при нератиниб, въз основа на обобщени данни от 1710 пациенти.
За класифициране на честотата са използвани честотната експресия и системата за класификация на органи MedDRA за медицинска терминология:
Много чести (≥ 1/10)
Често срещан (≥ 1/100 до 10 µM) Neratinib изглежда инхибира BCRP ефлуксния транспортер при 10 µM. Neratinib не показва никаква инхибиторна активност спрямо абсорбционните транспортери, OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2, с докладвани IC50 стойности> Нератиниб показва инхибиторна активност върху транспортера за абсорбция на OCT1, с IC50 от 2,9 µM.
Нератиниб се метаболизира основно в чернодробни микрозоми от CYP3A4 и в по-малка степен от флавин-съдържаща монооксигеназа (FMO).
Предварителното профилиране на метаболити в човешката плазма показва, че след перорално приложение нератиниб претърпява окислителен метаболизъм чрез CYP3A4. Циркулиращите метаболити включват нератиниб пиридин N-оксид (M3), N-дезметил нератиниб (M6), нератиниб диметиламин N-оксид (M7) и следи от хидроксил нератиниб N-оксид и нератиниб бис-N-оксид (M11). Нератиниб е най-важният плазмен компонент и системната експозиция на метаболити (М3, М6, М7 и М11) след перорално приложение на нератиниб е с 10% до 33% по-ниска от експозицията на изходното съединение при здрави индивиди. Метаболитите на нератиниб М3, М6, М7 и М11 показват сходни ефекти с нератиниб, както при in vitro ензимни анализи (тестове за свързване), така и при клетъчни анализи срещу клетки, експресиращи ERBB1, ERBB2 (HER2) и ERBB4.
При пациенти след единични дози нератиниб средният видим плазмен полуживот е 17 часа.
Нератиниб се екскретира главно с фекалиите
След прилагане на единична радиомаркирана доза като перорален разтвор с 200 mg нератиниб, 97,1% от приложената доза се възстановява във фекалиите и 1,1% в урината. Елиминирането е бързо и пълно, като по-голямата част от радиоактивното вещество (61%) се възстановява в рамките на 96 часа и 98% след 10 дни. Не е известно дали непромененото лекарство или метаболитите се екскретират.
Бъбречна недостатъчност
Не са провеждани фармакокинетични проучвания при пациенти с бъбречно увреждане или пациенти на диализа. Популационното фармакокинетично моделиране показва, че креатининовият клирънс не обяснява вариабилността между пациентите, поради което не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Нератиниб се метаболизира екстензивно от черния дроб. При пациенти с предшестващо тежко чернодробно увреждане (оценка по Child Pugh C) без рак, клирънсът на нератиниб е намален с 36%, а експозицията на нератиниб е увеличена приблизително 3 пъти в сравнение със здрави доброволци.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Нежеланите реакции, които не са наблюдавани при клинични проучвания, но са наблюдавани при животни при експозиции, подобни на тези, които могат да бъдат от значение за клиничната употреба, са:
Nerlynx не е бил кластогенен или мутагенен в стандартна серия от проучвания за генотоксичност.
Метаболитите на нератиниб М3, М6, М7 и М11 са отрицателни при стандартна поредица от проучвания за генотоксичност in vitro.
6-месечно проучване за канцерогенност при трансгенни мишки Tg.rasH2 и 2-годишни данни при плъхове не показват данни за канцерогенен потенциал.
При зайци не са наблюдавани ефекти върху чифтосването или способността за бременност, но ембриофетална смъртност и фетални морфологични аномалии (напр. Извита глава, дилатация на вентрикулите и деформация на предните фонтанели и може да се счита за клинично значима.