Одобрен текст на разрешението за употреба, ev. №: 2013/04980, 2013/04981
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
MANTOMED 10 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg мемантин хидрохлорид, еквивалентно на 8,31 mg мемантин.
MANTOMED 20 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg мемантиниев хлорид, еквивалентно на 16,62 mg мемантин.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка
MANTOMED 10 mg са жълти, продълговати, двойноизпъкнали филмирани таблетки с делителна черта от двете страни с размери 5,6x11,1 mm. Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
MANTOMED 20 mg са жълти кръгли двойноизпъкнали филмирани таблетки с диаметър 10,3 mm.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на пациенти с умерена до тежка болест на Алцхаймер.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в диагностиката и лечението на деменция на Алцхаймер. Терапията трябва да започне само ако болногледачът е в състояние да проверява редовно как пациентът приема лекарството. Диагнозата трябва да се постави в съответствие с настоящите диагностични препоръки. Поносимостта и дозирането на мемантин трябва да се преоценяват редовно, за предпочитане в рамките на три месеца след започване на лечението. Освен това клиничната полза от мемантин и поносимостта на лечението трябва да се оценяват на редовни интервали според съвременните терапевтични процедури. Поддържащото лечение може да продължи, докато е полезно за пациента и в същото време толерира лечението с мемантин. Трябва да се обмисли спиране на мемантин, ако няма доказана терапевтична полза или пациентът не понася лечение.
Препоръчителната начална доза е 5 mg дневно, която постепенно се увеличава през първите 4 седмици от лечението, докато се достигне препоръчителната поддържаща доза, както следва:
Седмица бр. 1 (ден 1 - 7):
Пациентът трябва да приема половината от 10 mg филмирана таблетка (5 mg) дневно в продължение на 7 дни.
Седмица бр. 2 (ден 8 - 14):
Пациентът трябва да приема една филмирана таблетка от 10 mg (10 mg) дневно в продължение на 7 дни.
Седмица бр. 3 (ден 15 - 21):
Пациентът трябва да приема една и половина 10 mg филмирани таблетки (15 mg) дневно в продължение на 7 дни.
От седмица бр. 4 (ден 22 - 28):
Пациентът трябва да приема една филмирана таблетка от 20 mg (20 mg) дневно.
Максималната дневна доза е 20 mg.
Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg дневно.
Въз основа на клинични проучвания, препоръчителната доза за пациенти на възраст над 65 години е 20 mg дневно (20 mg веднъж дневно), както е описано по-горе.
Деца и юноши: MANTOMED не се препоръчва за употреба при деца под 18 години поради липса на данни за безопасност и ефикасност.
Бъбречна недостатъчност
Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 50 - 80 ml/min). При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30 - 49 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg. Ако дозата се понася добре в продължение на поне 7 дни лечение, тя може да бъде увеличена до 20 mg/ден според стандартната схема на титриране. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 5 - 29 ml/min) дневната доза трябва да бъде 10 mg дневно.
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (Child-Pugh A и Child-Pugh B). Няма налични данни за употребата на мемантин при пациенти с тежко чернодробно увреждане. MANTOMED не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
MANTOMED трябва да се дава веднъж дневно и по едно и също време всеки ден. Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Препоръчва се повишено внимание при пациенти с епилепсия, анамнеза за гърчове или с предразполагащи фактори за епилепсия.
Трябва да се избягва едновременната употреба на N-метил-D-аспартат (NMDA) антагонисти като амантадин, кетамин или декстрометорфан с мемантин. Тези вещества действат върху същата рецепторна система като мемантин, така че употребата им може да доведе до по-чести или тежки нежелани реакции (особено тези, които включват централната нервна система (ЦНС)) (вж. Също точка 4.5).
Някои фактори, които могат да повишат рН на урината (вж. Точка 5.2 „Елиминиране“), изискват внимателно наблюдение на пациента. Тези фактори включват драстични промени в диетата, напр. от месо до вегетарианец или масивен прием на алкализиращи стомашни буфери. РН на урината може също да се повиши в условия на бъбречна тубулна ацидоза (RTA) или при тежки инфекции на пикочните пътища с бактериални щамове. Протея.
В повечето клинични проучвания са изключени пациенти с неотдавнашен миокарден инфаркт, декомпенсирана застойна сърдечна недостатъчност (NYHA III-IV) или неконтролирана хипертония. В резултат на това при тези пациенти са налични само ограничени данни и пациентите с тези заболявания трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Поради фармакологичните ефекти и механизма на действие на мемантин могат да възникнат следните взаимодействия:
· Механизмът на действие предполага, че ефектите на L-допа, допаминергичните агонисти и антихолинергиците могат да бъдат засилени чрез едновременно лечение с NMDA антагонисти като мемантин. Обратно, ефектите на барбитуратите или невролептиците могат да бъдат намалени. Едновременното приложение на мемантин и мускулни релаксанти, дантролен или баклофен, може да промени техните ефекти и да изисква корекция на дозата.
· Едновременната употреба на мемантин и амантадин трябва да се избягва поради риск от фармакотоксична психоза. И двете вещества са химически свързани NMDA антагонисти. Същото може да се отнася за кетамин и декстрометорфан (вж. Също точка 4.4). Публикуван е само един доклад за възможния риск от комбинация на мемантин и фенитоин.
· Други лекарства като циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, които използват същата бъбречна катионна транспортна система като амантадин, също могат да взаимодействат с мемантин, което води до потенциален риск от повишени плазмени нива.
· Ако мемантин се използва едновременно с хидрохлоротиазид (HCT) или друга комбинация, съдържаща HCT, съществува потенциал за намаляване на серумната HCT.
· В постмаркетинговия опит са докладвани единични случаи на повишено международно нормализирано съотношение (INR) при пациенти, получаващи едновременно варфарин. Въпреки че не е установена пряка връзка, при пациенти, получаващи едновременно перорални антикоагуланти, се препоръчва внимателно проследяване на протромбиновото време или INR.
При еднократна доза във фармакокинетични (FK) проучвания при млади здрави индивиди не се наблюдава значимо взаимодействие на мемантин с глибурид/метформин или донепезил.
В клинично проучване при млади здрави индивиди не се наблюдава значим ефект на мемантин върху фармакокинетиката на галантамин.
Мемантин инвитро не инхибира CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавин-съдържаща моноксигеназа, епоксидна хидролаза или сулфатион.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Няма налични клинични данни за експозирани бременности за мемантин. Изследванията върху животни предполагат потенциал за намален вътрематочен растеж при нива на експозиция, идентични или малко по-високи от тези при хора (вж. Точка 5.3). Потенциалният риск за хората е неизвестен. Мемантин трябва да се използва по време на бременност само ако е категорично необходим.
Не е известно дали мемантин се екскретира в кърмата, но като се има предвид липофилността на лекарството, е вероятно. Жените, приемащи мемантин, не трябва да кърмят.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Умерената до тежка болест на Алцхаймер сама по себе си обикновено причинява увреждане на способността за шофиране и работа с машини. В допълнение, MANTOMED оказва слабо или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини, така че амбулаторните пациенти трябва да бъдат посъветвани да обърнат специално внимание на шофирането и работата с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
В клинични проучвания при пациенти с лека до тежка деменция, които включват 1784 пациенти, лекувани с мемантин и 1595 пациенти, лекувани с плацебо, общата честота на нежеланите събития при лечение с мемантин не се различава от тази при плацебо и нежеланите реакции обикновено са леки до умерени . Най-честите нежелани реакции с по-висока честота в групата на мемантин в сравнение с групата на плацебо са замаяност (6,3% срещу 5,6%), главоболие (5,2% срещу 3,9%), запек (4, 6% срещу 2,6%), сънливост (3,4% срещу 2,2%) и хипертония (4,1% срещу 2,8%).
Следните нежелани реакции в таблицата по-долу са събрани от клинични изпитвания с или след пускане на пазара на мемантин. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нежеланите реакции са изброени по системо-органни класове, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до 1, халюцинации 1
Психотични реакции 2
Нарушения на нервната система
Замайване, дисбаланс
Сърдечни и сърдечни нарушения
Венозна тромбоза/тромбоемболия
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Стомашно-чревни разстройства
Хепатобилиарни нарушения
Повишени стойности на теста за чернодробна функция
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
1 Халюцинации са наблюдавани главно при пациенти с тежка болест на Алцхаймер.
2 Отделни случаи, съобщени от постмаркетингово наблюдение.
Болестта на Алцхаймер често е придружена от депресия, суицидни мисли и самоубийство. В постмаркетинговия опит тези събития са докладвани при пациенти, лекувани с мемантин.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция чрез националната система за докладване, установена в приложение V.
4.9 Предозиране
Ограничен клиничен опит с предозиране е наличен от клинични проучвания и постмаркетингов опит.
Сравнително голямо предозиране (съответно 200 mg и 105 mg/ден в продължение на 3 дни) е свързано или със симптоми като умора, слабост и/или диария, или изобщо без симптоми. В случаи на предозиране с доза под 140 mg или неизвестна доза, пациентът показва признаци на засягане на централната нервна система (объркване, сънливост, сънливост, световъртеж, безпокойство, агресия, халюцинации и нарушения на походката) и/или стомашно-чревни проблеми (повръщане и диария).
В много екстремен случай на предозиране пациентът е оцелял през орална доза от общо 2000 mg мемантин с ефекти върху централната нервна система (кома в продължение на 10 дни, а по-късно диплопия и безпокойство). Пациентът е получил симптоматично лечение и плазмафереза. Пациентът се възстанови без трайни последици за здравето.
В друг случай на значително предозиране пациентът също оцелява и се възстановява. След прием на перорална доза от 400 mg, пациентът показва признаци на увреждане на централната нервна система (като безпокойство, психоза, зрителни халюцинации, предварителни гърчове, сънливост, ступор и безсъзнание).
В случай на предозиране, лечението трябва да бъде симптоматично. Няма специфичен антидот за предозиране или интоксикация. Ако е подходящо, трябва да се използват стандартни клинични процедури за отстраняване на лекарството от тялото, напр. стомашна промивка, черни въглища (прекъсване на възможна ентерохепатална циркулация), подкисляване на урината, принудителна диуреза. В случай на признаци и симптоми на прекомерна стимулация на общата централна нервна система (ЦНС), трябва внимателно да се обмисли симптоматично клинично лечение.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други лекарства против деменция, ATC код: N06DX01.
Има все повече доказателства, че нарушената глутаматергична невротрансмисия, особено при NMDA-рецепторите, участва в развитието на симптомите и прогресията на заболяването при невродегенеративна деменция.
Мемантин е зависим от напрежението, неконкурентен антагонист на NMDA рецептори със среден афинитет. Облекчава ефектите от патологично повишени тонични нива на глутамат, което може да доведе до невронална дисфункция.
Клинични проучвания: Основно проучване за монотерапия при популация от пациенти с умерена до тежка болест на Алцхаймер (общ резултат от минимума за психично състояние (MMSE) на изходно ниво 3-14) включва 252 амбулаторни пациенти. Проучването показва благоприятен ефект от лечението с мемантин в сравнение с плацебо след 6 месеца (казус - значимост на разликите за CIBIC-plus (въз основа на интервюто на клинициста впечатление за промяна): p = 0,025; за ADCS-ADLsev (болестта на Алцхаймер) кооперативно проучване -активност в ежедневието): p = 0,003; за SIB (батерия с тежко увреждане): p = 0,002).
Основно проучване на монотерапията с мемантин при лечението на лека до умерена болест на Алцхаймер (общ MMSE резултат на изходно ниво 10-22) включва 403 пациенти. При пациенти, лекувани с мемантин, се наблюдава статистически значително по-добър ефект в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти в първичните крайни точки на 24-та седмица чрез конвертиране на стойности от последния документиран преглед (LOCF анализ): Скала за оценка на болестта на Алцхаймер (ADAS-cog) (p = 0,003) и CIBIC-plus (p = 0,004). В друго проучване за монотерапия при лечението на лека до умерена болест на Алцхаймер, общо 470 пациенти са рандомизирани (общ MMSE резултат на изходно ниво 11-23). При проспективно дефиниран първичен анализ не е постигната статистическа значимост в първичната крайна точка за ефикасност на 24-та седмица.
Мета-анализ на пациенти с умерена до тежка болест на Алцхаймер (общ резултат на MMSE 14 C-мемантин, средно 84% от дозата е открита в рамките на 20 дни, като повече от 99% се екскретират през бъбреците.
Мемантин се елиминира по моноекспоненциален начин с краен t½ от 60 до 100 часа. При доброволци с нормална бъбречна функция общият клирънс (Cltot) е до 170 ml/min/1,73 m 2 и част от общия бъбречен клирънс се постига чрез тубулна секреция.
Бъбречният транспорт включва и тубулна реабсорбция, вероятно медиирана от катионни транспортни протеини. Скоростта на бъбречно елиминиране на мемантин може да бъде намалена при условия на алкална урина, като коефициентът на редукция варира от 7 до 9 (вж. Точка 4.4). Алкализирането на урината може да е резултат от драстични промени в диетата, напр. от месо до вегетарианец или масивен прием на алкализиращи стомашни буфери.
Проучвания при доброволци показват линейна фармакокинетика в дозовия диапазон от 10 до 40 mg.
При доза мемантин от 20 mg дневно, нивата на мемантин в ликвора съответстват на ki (ki = константа на инхибиране) на мемантин, което е 0,5 μmol в човешката челна кора.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В краткосрочни проучвания при плъхове, мемантин, подобно на други NMDA-антагонисти, индуцира невронална вакуолация и некроза (лезии на Олни) само в дози, водещи до много високи серумни концентрации. Атаксия и други предклинични симптоми предшестват вакуолация и некроза. Тъй като такива ефекти не са наблюдавани при дългосрочни проучвания върху гризачи или неподправени гризачи, клиничното значение на тези находки остава неясно.
Очни промени се наблюдават периодично при проучвания за токсичност при многократни дози при гризачи и кучета, но не и при маймуни. Специфичните офталмоскопски изследвания в мемантиновите клинични изпитвания обаче не разкриват такива промени.
При гризачи фосфолипидоза се наблюдава в белодробните макрофаги поради натрупването на мемантин в лизозомите. Този ефект е известен и за други лекарства с катионни амфифилни свойства. Възможна е връзка между това натрупване и вакуолацията, наблюдавана в белите дробове. Този ефект се наблюдава при гризачи само при високи дози. Клиничното значение на тези находки е неясно.
Не се наблюдава генотоксичност при стандартни тестове след тестове за мемантин. Не се наблюдава канцерогенност при проучвания през целия живот при мишки и плъхове. Мемантин не е тератогенен при плъхове и зайци, дори при токсични за майката дози и не се наблюдават неблагоприятни ефекти на мемантин върху плодовитостта. При плъхове се наблюдава намаляване на растежа на плода при нива на експозиция, които са идентични или малко по-високи от нивата на експозиция при хора.