КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Competact 15 mg/850 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 15 mg пиоглитазон (като хидрохлорид) и 850 mg метформин хидрохлорид.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Таблетките са бели до почти бели, продълговати, покрити с филм, с маркировка ‘15/850 ’от едната страна и‘ 4833M ’от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Competact е показан за лечение от втора линия на възрастни пациенти със захарен диабет тип 2, особено пациенти със затлъстяване, които не могат да постигнат адекватен контрол на диабета си, използвайки най-високата поносима доза перорална монотерапия с метформин.
След започване на лечение с пиоглитазон, отговорът на пациентите трябва да се оцени след 3 - 6 месеца (напр. Намаляване на HbA1c). Пиоглитазон трябва да се прекрати, ако пациентите не реагират адекватно. Поради потенциалния риск от продължително лечение, постоянството на постигнатата полза от лечението трябва да бъде потвърдено при следните рутинни контроли (вж. Точка 4.4).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчителната доза Competact е 30 mg/ден пиоглитазон плюс 1700 mg/ден метформин хидрохлорид (тази доза може да се постигне с една таблетка Competact 15 mg/850 mg, приета два пъти дневно).
Трябва да се обмисли титриране на дозата с пиоглитазон (добавен към оптималната доза метформин) преди да се премине към Competact.
В клинично подходящи случаи може да се обмисли директно преминаване от монотерапия с метформин към Competact.
Специални групи пациенти
Тъй като метформин се екскретира през бъбреците и пациентите в напреднала възраст имат тенденция към намалена бъбречна функция, пациентите в напреднала възраст, приемащи Competact, трябва редовно да наблюдават бъбречната си функция (вж. Точка 4.3 и точка 4.4).
Лекарите трябва да започнат лечението с най-ниската налична доза и да го увеличават постепенно, особено ако пиоглитазон се използва в комбинация с инсулин (вж. Точка 4.4 Задържане на течности и сърдечна недостатъчност).
Бъбречна недостатъчност
Competact не трябва да се използва при пациенти с бъбречна недостатъчност или бъбречна дисфункция (нива на креатининов клирънс 2,5 пъти над горната граница на нормата) или други признаци на чернодробно заболяване.
Препоръчва се нивата на чернодробните ензими да се проследяват на редовни интервали, както е клинично показано след започване на терапията с Competact. Ако нивата на ALT се повишат до 3 пъти горната граница на нормата по време на лечението с Competact, нивата на чернодробните ензими трябва да се проверят възможно най-скоро. Ако стойностите на ALT останат >3 x горната граница на нормата, лечението трябва да бъде спряно. В случай на развитие на симптоми на чернодробна дисфункция, като напр. необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, загуба на апетит и/или тъмна урина, трябва да се проверят нивата на чернодробните ензими. Клиничната оценка и лабораторните тестове на пациента ще решат дали пациентът продължава да приема Competact. Ако при пациент се наблюдава жълтеница, лекарството трябва да се преустанови.
Качване на тегло
В клинични проучвания с пиоглитазон е наблюдавано дозозависимо наддаване на тегло, което може да се дължи на натрупване на мазнини и в някои случаи във връзка със задържане на течности.
В някои случаи наддаването на тегло може да е признак на сърдечна недостатъчност и поради това пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наддаване на тегло.
По време на лечението с пиоглитазон в съответствие с хемодилуцията се наблюдава леко понижаване на хемоглобина (4% относително намаление) и хематокрита (4,1% относително намаление). Подобни промени са наблюдавани при пациенти, лекувани с метформин (относително намаляване на хемоглобина от 3-4% и хематокрит от 3,6-4,1%).
Пациентите, лекувани с пиоглитазон като двойна перорална сулфанилурея, са изложени на риск от развитие на зависима от дозата хипогликемия, поради което може да се наложи намаляване на дозата на сулфанилурейния продукт.
По време на постмаркетинговото наблюдение има съобщения за развитието или влошаването на диабетния макулен оток с намалена зрителна острота, свързана с тиазолидиндиони, включително пиоглитазон. Съобщава се за съпътстващ периферен оток при много от тези пациенти. Не е ясно дали има или няма пряка връзка между пиоглитазон и макулен оток, но предписващите трябва да обърнат голямо внимание на възможното развитие на макулен оток, ако пациентите съобщават за нарушения на зрителната острота; трябва да се обмисли офталмологичен преглед.
Тъй като Competact съдържа метформин хидрохлорид, лечението трябва да бъде прекратено 48 часа преди планова операция под обща анестезия и обикновено не трябва да започва по-рано от 48 часа след тази процедура.
Прилагане на йодно контрастно вещество
Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества по време на радиологично изследване може да доведе до бъбречна недостатъчност. Поради съдържанието на метформин, лечението с Competact трябва да бъде прекратено преди или по време на това изследване и лечението не трябва да се възобновява до 48 часа след теста, освен ако впоследствие не е оценена бъбречната функция и не са установени нормални стойности (вж. Точка 4.5).
Синдром на поликистозните яйчници
Поради засиления ефект на инсулина, лечението с пиоглитазон може да доведе до възобновяване на овулацията при пациенти със синдром на поликистозните яйчници. При тези пациенти може да съществува риск от бременност. Пациентите трябва да са наясно с рисковете от бременност и трябва да бъдат преустановени, ако пиоглитазон се лекува или ако се появи (вж. Точка 4.6).
Повишена честота на фрактури при жени се наблюдава при обединен анализ на фрактури като нежелани реакции от рандомизирани, контролирани, двойно-сляпи клинични проучвания (вж. Точка 4.8).
Изчислената честота на фрактури е 1,9 фрактури на 100 пациент-години при жени, лекувани с пиоглитазон, спрямо 1,1 фрактури на 100 пациент-години при жени, лекувани с компаратор. По този начин, наблюдаваният повишен риск от фрактури при жени, лекувани с пиоглитазон в тази кохорта, е 0,8 фрактури на 100 пациент-години употреба.
Някои епидемиологични проучвания показват, че повишеният риск от фрактури е приблизително еднакъв при мъжете и жените. Рискът от фрактури трябва да се има предвид по време на продължително лечение на пациенти с пиоглитазон (вж. Точка 4.8).
Пиоглитазон трябва да се използва с повишено внимание при едновременно приложение на инхибитори на цитохром Р450 2С8 (напр. Гемфиброзил) или индуктори (напр. Рифампицин). Гликемичната компенсация трябва да се следи внимателно. Трябва да се обмисли и корекция на дозата на пиоглитазон в рамките на препоръчителната доза или промяна в лечението на диабет (вж. Точка 4.5).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани официални проучвания за взаимодействие с Competact. Следващите данни показват наличната информация за всяко лекарство (пиоглитазон и метформин).
Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества по време на радиологични изследвания може да доведе до бъбречна недостатъчност, което води до натрупване на метформин и риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се преустанови преди или по време на това изследване и не трябва да се започва по-рано от 48 часа след изследването, освен ако впоследствие е била оценена бъбречната функция и не са установени нормални стойности.
Има повишен риск от лактатна ацидоза при остра алкохолна интоксикация (особено в случай на глад, недохранване или чернодробна недостатъчност) поради метформин в Competacte (вж. Точка 4.4). Избягвайте да пиете алкохол и лекарства, съдържащи алкохол.
Катионните лекарства, които се екскретират чрез бъбречна тубулна секреция (например циметидин), могат да действат несъвместимо с метформин за общите бъбречни тубулни системи за доставка. Проучване при седем здрави доброволци показва, че циметидин 400 mg два пъти дневно увеличава системната експозиция на метформин (AUC) с 50% и Cmax с 81%. Следователно трябва да се обмисли внимателно проследяване на гликемичния контрол, коригиране на дозата в рамките на препоръчителната доза и, в случай на едновременно приложение на катионни лекарства, елиминирани чрез бъбречна тубулна екскреция, промени в лечението на диабетици.
Едновременното приложение на пиоглитазон и гемфиброзил (инхибитор на цитохром Р450 2С8) води до 3-кратно увеличение на AUC на пиоглитазон. Тъй като съществува вероятност за повишена честота на дозозависими нежелани събития, може да се наложи дозата на пиоглитазон да се намали при едновременно приложение с гемфиброзил. Гликемичната компенсация трябва да се следи внимателно (вж. Точка 4.4). Едновременното приложение на пиоглитазон с рифампицин (индуктор на цитохром P450 2C8) води до 54% намаляване на AUC на пиоглитазон. Може да се наложи дозата на пиоглитазон да се увеличи при едновременно приложение с рифампицин. Гликемичната компенсация трябва да се следи внимателно (вж. Точка 4.4).
Глюкокортикоидите (системна и локална употреба), бета-2-агонистите и диуретиците имат присъща хипергликемична активност. Пациентът трябва да бъде информиран за това и нивото на кръвната му захар трябва да се проверява по-често, особено в началото на лечението. Ако е необходимо, дозата на антидиабетното средство трябва да се коригира по време на лечението с друго лекарство и след прекратяването му.
Възможно е АСЕ инхибиторите да понижат кръвната Ви захар. Ако е необходимо, дозата на антидиабетното средство трябва да се коригира по време на лечението с друго лекарство и след прекратяването му.
Изследванията на взаимодействията показват, че пиоглитазон не повлиява значително фармакокинетиката и фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон и метформин. Индукция на основните индуцируеми подтипове на цитохром P450, 1A, 2C8/9 и 3A4 не е наблюдавана при проучвания при хора. Инхибиране на който и да е подтип на цитохром Р450 не е установено при in vitro проучвания. Следователно взаимодействията с лекарства, които се метаболизират от тези ензими, напр. орални контрацептиви, циклоспорин, блокери на калциевите канали и инхибитори на HMGCoA редуктазата.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Няма налични предклинични или клинични данни за експозирани бременности или кърмещи жени за Competact.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Competact не се препоръчва за жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Ако пациентът желае да забременее, лечението с Competact трябва да бъде прекратено.
Риск, свързан с пиоглитазон
Няма достатъчно данни за употребата на пиоглитазон при бременни жени. Проучванията при животни не са показали тератогенни ефекти, но са показали фетална токсичност (фетотоксичност), свързана с фармакологични ефекти (вж. Точка 5.3).
Риск, свързан с метформин
Проучванията при животни не са показали тератогенни ефекти. Малки клинични проучвания не показват метформин като малформант.
Competact не трябва да се използва по време на бременност. Ако настъпи бременност, лечението с Competact трябва да бъде прекратено.
Както пиоглитазон, така и метформин се намират в млякото на кърмещи плъхове. Не е известно дали кърменето води до излагане на детето на лекарството. Следователно Competact не трябва да се използва при кърмещи жени (вж. Точка 4.3).
Не са наблюдавани ефекти върху чифтосването, импрегнирането или индекса на плодовитост при проучвания за плодовитост при животни с пиоглитазон.
Когато метформин се прилага в дози до 600 mg/kg/ден, което е приблизително три пъти максималната препоръчителна дневна доза при хора в сравнение с телесната повърхност, плодовитостта на мъжки или женски плъхове не е засегната.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Competact не повлиява или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, пациентите, които имат зрително увреждане, трябва да бъдат посъветвани преди шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на защитния профил
Проведени са клинични проучвания с Competact таблетки, както и с едновременно пиоглитазон и метформин (вж. Точка 5.1). Коремна болка, диария, загуба на апетит, гадене и повръщане могат да се появят в началото на терапията, тези нежелани реакции са чести, но в много случаи отзвучават спонтанно. Лактатната ацидоза е сериозен страничен ефект, който може да се появи много рядко (99%).
Пиоглитазон се метаболизира екстензивно в черния дроб чрез хидроксилиране на алифатни метиленови групи, предимно чрез цитохром P450 2C8, въпреки че в малка степен могат да участват и други изоформи. Три от шестте идентифицирани метаболита са активни (M-II, M-III и M-IV). Като се има предвид активността, концентрациите и свързването с плазмените протеини, пиоглитазон и метаболитът M-III имат еднаква сила. Приносът на метаболита M-IV към ефикасността е приблизително 3 пъти в сравнение с пиоглитазон, докато активността на метаболита M-II е минимална.
Не е доказано, че пиоглитазон инхибира какъвто и да е подтип на цитохром Р450 при in vitro проучвания. Индукция на основните индуцируеми изоензими на цитохром P450, 1A, 2C8/9 и 3A4 не е демонстрирана при хора.
Изследванията на взаимодействията показват, че пиоглитазон няма значителен ефект върху фармакокинетиката или фармакодинамиката на дигоксин, варфарин, фенпрокумон и метформин. Едновременно приложение на пиоглитазон с гемфиброзил (инхибитор на цитохром Р450 2С8) или рифампицин (индуктор на цитохром
P450 2C8) води до увеличаване респ. намалени плазмени концентрации на пиоглитазон (вж. точка 4.5).
При хората по-високи нива на радиоактивност се откриват във фекалиите (55%) и по-ниски нива в урината (45%) след перорално приложение на изотопно белязан пиоглитазон. При животни само малки количества непроменен пиоглитазон могат да бъдат открити в урината или фекалиите. При хората средният полуживот на непроменен пиоглитазон от плазмата е 5-6 часа, а активните му метаболити 16-23 часа.
Фармакокинетиката на стационарно състояние на пиоглитазон при пациенти на възраст 65 години и повече е подобна на тази при млади индивиди.
Пациенти с бъбречно увреждане
Пациентите с бъбречно увреждане имат по-ниски плазмени концентрации на пиоглитазон и неговите метаболити, отколкото тези с нормална бъбречна функция, въпреки че пероралният клирънс на изходното неметаболизирано вещество е сходен. Следователно концентрацията на свободен (несвързан) пиоглитазон не се променя.
Пациенти с чернодробно увреждане
Общите плазмени концентрации на пиоглитазон се променят само с увеличаване на обема на разпределение. Следователно вътрешният клирънс се намалява заедно с по-висок дял от свободната фракция на пиоглитазон.
След перорално приложение на метформин tmax се достига за 2,5 часа. Абсолютната бионаличност на таблетката от 500 mg метформин при здрави индивиди е приблизително 50-60%. След перорално приложение неасорбираната фракция във фекалиите е била 20-30%.
След перорално приложение абсорбцията на метформин е дозозависима и непълна. Фармакокинетиката на абсорбцията на метформин се очаква да бъде нелинейна. При обичайните дози и схеми на дозиране метформин, плазмените концентрации в стационарно състояние се достигат в рамките на 24-48 часа и обикновено са под 1 mg/ml. В контролирани клинични проучвания максималните плазмени нива на метформин (Cmax) не надвишават 4 mg/ml дори при максимални дози.
Приемът с храна намалява степента и леко удължава абсорбцията на метформин. След приложение на 850 mg се наблюдават 40% по-ниска пикова плазмена концентрация, 25% намаление на AUC и 35-минутно увеличение на времето до пикова плазмена концентрация. Клиничното значение на това намаляване е неизвестно.
Свързването с плазмените протеини е незначително. Метформин преминава в еритроцити. Максималните нива в кръвта са по-ниски от максималните плазмени нива и се появяват приблизително по едно и също време. Еритроцитите най-вероятно представляват вторично разпределително отделение. Средният Vd е в диапазона между 63 - 276 l.
Метформин се екскретира непроменен с урината. Не са установени метаболити при хора.
Бъбречният клирънс на метформин е> 400 ml/min, което показва, че метформин се екскретира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорално приложение е очевиден крайният полуживот от около 6,5 часа. При бъбречно увреждане бъбречният клирънс е намален в сравнение с креатинин и поради това елиминационният полуживот се удължава, което води до повишени плазмени нива на метформин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Не са провеждани проучвания върху животни с комбинирания Competact. Следващите данни са констатации от проучвания, проведени само с пиоглитазон или метформин.
В токсикологичните проучвания нарастването на плазмения обем, свързано с хемодилуция, анемия и обратима ексцентрична сърдечна хипертрофия, се наблюдава еднакво след многократно приложение на пиоглитазон на мишки, плъхове, кучета и маймуни. Освен това бяха открити повишено съхранение на мазнини и инфилтрация. Тези открития са наблюдавани при всички видове при плазмени концентрации 44 пъти по-голяма от експозицията на лекарството в клиничната практика. Проучванията при животни показват увреждане на феталния растеж, което може да се отдаде на ефекта на пиоглитазон при намаляване на майчината хиперинсулинемия и повишаване на инсулиновата резистентност по време на бременност, като по този начин се намалява наличността на метаболитни субстрати за растежа на плода.
Многобройни in vitro и in vivo проучвания за генотоксичност не са потвърдили това свойство с пиоглитазон. Повишена честота на хиперплазия (мъжки и женски) и тумори на пикочния мехур (мъжки) се наблюдава при плъхове, получаващи пиоглитазон до 2 години.
Образуването и наличието на пикочни камъни с последващо дразнене и хиперплазия бяха определени като физиологична основа за наблюдение на туморогенен отговор при мъжки плъхове. 24-месечно проучване на механизма на действие при мъжки плъхове показва, че пиоглитазон прилага повишена честота на хиперпластични промени в пикочния мехур. Диетичното подкисляване значително намалява, но не елиминира честотата на тумори. Наличието на микрокристали нарушава хиперпластичния отговор, но не се счита за основната причина за хиперпластични промени. Не може да се изключи ефектът върху хората поради туморогенния отговор при мъжки плъхове.
Не се наблюдава туморогенен отговор на пиоглитазон при мишки от двата пола. Хиперплазия на пикочния мехур не се наблюдава при кучета или маймуни, получаващи пиоглитазон до 12 месеца.
При животински модел на фамилна аденоматозна полипоза (FAP), лечението с два допълнителни тиазолидиндиона води до увеличен брой тумори в дебелото черво. Значението на тази находка е неизвестно.
Предклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал и репродуктивна токсичност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката Микрокристална целулоза Повидон (K30)