елементи

абстрактно

Оценка на ефективността на разходите на рутинния скрининг на синдром на Lynch (LS) при пациенти с колоректален рак (CRC) ≤ 70 години.

методи:

Популярна серия от пациенти с CRC ≤ 70 години е рутинно изследвана за LS. Изчислихме годините на живот (LYG) и инкременталните съотношения на ефективността на разходите (ICER) за различни възрастови граници и сравнихме въз основа на възрастовия скрининг с преработените насоки на Bethesda.

резултатите:

Скрининг 1 117 пациенти с CRC идентифицира 23 пациенти с LS, от които 7 са на възраст 50 години, 7 са 51-60 години и 9 пациенти 61-70 години. Освен това сред роднините бяха идентифицирани 70 носители на LS (14, 42 и 14 във всяка възрастова група). Прожекцията беше 205, 9 LYG или 43, 6, 118, 0 и 44, 3 LYG за възрастова категория. ICER са били 4 266 EUR/LYG за скрининг на пациенти с CRC ≤ 60 години в сравнение с пациенти ≤ 50 години и 7 051 EUR/LYG за скрининг на пациенти с CRC ≤ 70 години в сравнение с пациенти ≤ 60 години. Ревизираните насоки на Bethesda идентифицират 70 от 93 (75%) LS превозвачи. ICER за LS скрининг при пациенти с CRC ≤ 70 години в сравнение с ревизираните насоки за Bethesda е 7.341 EUR/LYG. Всички ICER остават под 13 000 EUR/LYG при еднопосочен анализ на чувствителността.

заключение:

Рутинният LS скрининг, използващ анализ на микросателитната нестабилност, имунохистохимията и хиперметилирането на MLH1 при пациенти с CRC ≤ 70 години е икономически ефективна стратегия с важни клинични ползи за пациенти с CRC и техните роднини.

Genet Med 18. 10, 966–973.

Синдромът на Lynch (LS) е най-често срещаният синдром на наследствен колоректален рак (CRC), като представлява 2-3% от всички случаи на CRC. 1, 2, 3 Този синдром се характеризира с CRC с ранно начало, карцином на ендометриума и други екстраколонични ракови заболявания. 4 Мутациите в един от четирите гена за възстановяване на несъответствие (MMR) на MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 или гена TACSTD1 са основен дефект в LS. Откриването на LS при пациенти с CRC е от голямо значение, тъй като засегнатите пациенти и членовете на семейството могат да използват програми за наблюдение на LS, които намаляват честотата и смъртността на CRC с 56-70%. 6, 7

Молекулярната диагностика на туморната тъкан, състояща се от анализ на микросателитна нестабилност (MSI) и имунохистохимично оцветяване (IHC) за загуба на експресия на MMR протеин, може да идентифицира пациенти с висок риск за LS. Въпреки това, загуба на експресия на протеин MLH1 може да възникне и в спорадични тумори в резултат на хиперметилиране на соматичния MLH1 промотор. Следователно, спорадични MLH1-дефицитни тумори могат да бъдат разграничени от LS-асоциирани тумори чрез MLH1 анализ на хиперметилиране. 9

Ревизираните насоки на Bethesda са разработени за подбор на пациенти, подходящи за тестване на MSI и за IHC анализ въз основа на клинични критерии. Тези насоки се прилагат слабо в клиничната практика и може да липсват при значителен брой пациенти с LS поради ограничена чувствителност. По-рано се препоръчва рутинен анализ на MSI и IHC при пациенти с CRC от 50 години. Предлага се рутинен скрининг на LS, за да се подобри откриването на LS, но граничните стойности все още се обсъждат. 15, 16, 17 Неотдавна Американската работна група за много общества по колоректален рак, както и европейска експертна група препоръчаха рутинен LS скрининг чрез MSI или IHC анализ и MLH1 хиперметилиране при пациенти с CRC. Американските насоки поддържат универсално изследване на тумори за LS, докато наскоро европейски експерти препоръчват универсален скрининг за LS или рутинен скрининг за пациенти с CRC до 70-годишна възраст.

По-рано съобщавахме, че рутинният анализ на MSI и IHC за MMR протеини разкрива LS-съвместим профил при 4,5% от пациентите с CRC ≤ 70 години. Много от тези пациенти са били на възраст> 50 години. Целта на това проучване е да се оцени рентабилността на рутинния скрининг на LS чрез анализ на хиперметилирането на MSI, IHC и MLH1 при пациенти с CRC ≤ 70 години. Сравнихме разходите и ползите за здравето при насочен към възрастта скрининг на LS до 70-годишна възраст. Също така сравнихме рутинния LS скрининг сред пациенти с CRC до 70-годишна възраст с LS скрининг въз основа на преразгледаните насоки на Bethesda.

Материали и методи

Субекти и диагностична обработка

скрининг

Диагностична обработка за откриване на синдром на Lynch при пациенти с колоректален рак ≤70 години . CRC, колоректален рак; MMR, корекция на несъответствието; MSI, микросателитна нестабилност; MSI-висок, висок клас MSI; MSS, микросателитен стабилен; VUS, вариант с неизвестно значение. † В 4 от 41 случая е извършен анализ на мутация на първи етап на зародишна линия. При един пациент е идентифицирана патогенна MMR мутация в стромална тъкан, резецирана по време на операция на колоректален рак. Нито този пациент, нито роднини са били на разположение за анализ на мутацията на зародишна линия. Този пациент беше изключен от анализите.

Изображение в пълен размер

Ако патогенна мутация на зародишна линия е идентифицирана в един от MMR гените или в гена TACSTD1, пациентите са определени като индексирани пациенти. Относителните пациенти се свързваха с индексирани пациенти и им предлагаха генетично консултиране и целенасочен мутационен анализ. Събрахме данни за броя на роднините, получаващи консултации и целенасочен анализ на мутациите и броя на носителите на LS, идентифицирани сред тези роднини до май 2014 г. Това проучване беше одобрено от институционалните комисии за оценка на участващите болници.

ефикасност

Ефикасността на LS скрининга е изразена в години от живота (LYG) въз основа на броя на носителите на LS при пациенти с CRC и техните роднини и литературни оценки. В предишни проучвания наблюдението на LS е свързано с 0,09–2,5 LYG при пациенти с индекс и 0,49–32,69 LYG при роднини. 12, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 За нашия анализ ние записахме 3% дисконтиран LYG директно от предишни проучвания. Ако се отчитат само недисконтирани LYG или LYG с различен процент на дисконтиране, тогава ги дисконтираме с 3% годишно ( Допълнителна таблица S1 на линия). Ако несъответствието с програмите за мониторинг на LS не е включено в докладваната LYG, тогава коригирахме LYG, като приехме, че спазването на тези програми от 80% както за индексираните пациенти, така и за носителите на LS сред техните роднини. В нашия изходен сценарий използвахме медианата на всички оценки от литературата ( маса 1 ). Ако пациентът с индекс умре, тогава само роднини са разбрали за проследяването. Не очаквахме никакви последващи разходи или ползи при пациенти с CRC и роднини, при които не е установена патогенна мутация.

Маса в пълен размер

разходи

Анализи на разходната ефективност

Оценихме рентабилността на LS скрининга, използвайки модела на рентабилност на базовия случай (т.е. използвайки най-разпознаваемите стойности на параметрите) и възрастовите граници от 60 и 70 години от гледна точка на доставчика на здравни услуги. LS скринингът е референтната стратегия за пациенти с CRC ≤ 50 години. Допълнителните съотношения на ефективност на разходите (ICER) при възрастовата граница бяха изразени като допълнителни разходи за LYG. За да тестваме устойчивостта на ICER, направихме еднопосочни анализи на чувствителността. Предполагаше се, че разходите ще варират от половината до два пъти в сравнение с изчислението. Диапазоните на всички други параметри се основават на литературата ( маса 1 ).

Съответствие с ревизираните насоки на Bethesda

Делът на пациентите с CRC, които спазват преразгледаните насоки на Bethesda, се основава на литературата ( маса 1 ). В неселектирана популация 26-50% от пациентите с CRC отговарят на ревизираните насоки на Bethesda. Предположихме, че само 26% от пациентите с CRC в нашата кохорта са спазили тези насоки, тъй като този подход е в ущърб на възрастово ориентирана скринингова стратегия. При всички пациенти с индекса е получена подробна фамилна анамнеза по време на генетично консултиране и спазването на ревизираните насоки на Bethesda е оценено от един клиничен генетик (AW).

резултатът

В нашата популярна кохорта, 50 от 1 117 пациенти с CRC (4,5%) са заподозрени, че имат LS чрез рутинен анализ на MSI и IHC ( Фигура 1 ). Последователното секвениране на MMR гена при 42 от тези пациенти с CRC накрая идентифицира 24 пациенти с LS (2,1%). В един случай е идентифицирана мутация на зародишна линия в резецирана стромална тъкан заедно с CRC тъкан. Тъй като нито този пациент, нито роднини са били на разположение за секвениране на гени MMR, пациентът не се счита за индексиран пациент.

Ефективността на възрастовите стратегии

Средната възраст на пациентите с CRC е била 61 години (интерквартилен диапазон: 55–66); 144 пациенти с CRC са на възраст

Общи разходи и години на живот (LYG) при скрининг на синдром на Lynch при пациенти с колоректален рак ≤ 50 години, ≤ 60 години и ≤ 70 години . ICER (нарастващи коефициенти на ефективност на разходите) се изразяват като допълнителни разходи за допълнителен LYG в сравнение с предишната стратегия.

Изображение в пълен размер

LS скринингът при пациенти с CRC ≤ 60 години е имал ICER от 4 226 EUR/LYG в сравнение с скрининг пациенти на възраст 34 години. В Обединеното кралство и САЩ прагът е 50 000 USD/LYG (

40 000 EUR/LYG) обикновено се използва при анализи на ефективността на разходите при скрининг на рак. Въпреки това праговете над 50 000 щ.д./LYG също могат да бъдат оправдани. 35

Нашият анализ на чувствителността потвърди констатациите от други проучвания, че прогнозираната полза (LYG) от мониторинга на LS има огромно въздействие върху ICER, особено прогнозирания LYG за роднини. 12, 16, 17, 23, 24, 27 Ползата от проследяващите програми на LS за роднини, която според литературата ни варира от 0,41 LYG до 16,74 LYG на роднина ( маса 1 а допълнителна таблица S1 на линия). Тези екстремни разлики отразяват въздействието на предположенията върху несигурни параметри, като риск от CRC за LS превозвачи, начина и намаляването на риска от LS проследяване и очакваното придържане към LS програми за проследяване. В нашия основен анализ на случаите използвахме медианата на всички оценки от литературата, за да получим надеждни оценки. В нашите еднопосочни анализи на чувствителността разгледахме редица оценки от литературата, което доведе до това, че ICER е в рамките на приетите понастоящем прагове на ефективност на разходите. По-специално, всички ICER остават под 13 000 EUR/LYG.

Чувствителността на ревизираните насоки на Bethesda в нашата група беше 74%. В предишната литература чувствителността на тези насоки е била 72-88%. За да се оцени рентабилността на възрастово ориентирания LS скрининг в сравнение с ревизираните насоки на Bethesda, ние предположихме, че само 26% от пациентите с CRC в нашата група са спазили ревизираните насоки на Bethesda. Ние предположихме 100% съответствие с ревизираните насоки на Bethesda, докато в клиничната практика молекулярната диагностика за LS може да се извършва само на 11-14% от пациентите, които спазват тези насоки. 11, 36 В предишно проучване LS скринингът с молекулярна диагностика беше предпочитаната стратегия с нисък процент на неприлагане на ревизираните насоки на Bethesda. 16 В нашето проучване, ICER за LS скрининг при пациенти с CRC ≤ 70 години е по-малко от 13 000 EUR/LYG в сравнение с тестването в съответствие с ревизираните насоки на Bethesda. Скринингът за LS, насочен към възрастта, може да бъде много по-прост и следователно по-рентабилен в клиничната практика, отколкото семейните клинични критерии.

Очаква се LS скрининг без никакви възрастови ограничения да увеличи допълнително ползата за носителите на LS. Американските насоки препоръчват LS скрининг на всички пациенти с CRC анализ на IHC или MSI като възможна скринингова стратегия. 18 Не е ясно обаче дали ползите от универсалния LS скрининг ще бъдат приемливи. В нашата популярна кохорта разпространението на LS намалява с увеличаване на възрастта на диагностиката на CRC. Наскоро беше установено, че универсалното изследване на тумори за LS не е рентабилно, използвайки модела, разработен от Barzi et al. Интересното е, че комбинацията с прогнозни модели е рентабилна, но само в случай на налична фамилна анамнеза, която е известна като важно клинично предизвикателство. В съответствие с тези констатации германската изследователска група също стигна до заключението, че най-рентабилната стратегия включва оценка на семейната история. Неотдавнашно международно валидиращо проучване потвърди валидността и потенциалната клинична полезност на прогностичните модели за директно тестване. 37

Силните страни на това проучване са използването на реални данни за индексирани пациенти и техните роднини, включването на анализ на хиперметилирането на MLH1 в диагностичната обработка, подробен анализ на диагностичните разходи и включването на гинекологично наблюдение. Доколкото ни е известно, това проучване е първият анализ на разходите за скрининг на LS, като се използват данни за разходите и семейството, получени директно от потенциална кохорта от пациенти с CRC. За разлика от проучванията, които изцяло разчитат на предположенията в моделите за рентабилност, ние се опитахме да останем близо до проспективно събраните данни. Освен това при изчисленията бяха използвани минимални икономии на разходи за предотвратяване на КРС. На практика спестяванията от скрининг на LS вероятно ще бъдат много по-високи.

В заключение рутинният скрининг на LS при пациенти с CRC до 70-годишна възраст е рентабилна стратегия в съответствие с настоящите стандарти, със значителни клинични ползи за носителите на LS сред пациенти с CRC и техните роднини. Нашите открития подкрепят неотдавнашната препоръка за LS скрининг чрез MSI или IHC анализ и MLH1 хиперметилиране при всички пациенти с CRC ≤ 70 години. 18, 19

разкриване

Авторите не декларират никакъв конфликт на интереси.