Медицинска експертна статия

  • Патогенеза
  • Симптоми
  • Форми
  • Диагностика
  • Какво трябва да се проучи?
  • Какви тестове са необходими?
  • Различна диагноза
  • Лечение
  • Прогноза

Автоимунният лимфопролиферативен синдром (ALPS) е заболяване, основано на вродени малформации на Fas-медиирана апоптоза. Описано е през 1995 г., но от 60-те години на миналия век заболяване с подобен фенотип е известно като синдром на CanaLe-Smith.

причини

Заболяването се характеризира с хронични не-злокачествени лимфопролиферативни нарушения и хипергамаглобулинемия, които могат да се комбинират с различни автоимунни нарушения.

[1], [2], [3], [4], [5]

Патогенеза

Апоптозата или физиологичната клетъчна смърт е един от интегралните механизми за поддържане на хомеостазата на организма. Апоптозата се развива поради активирането на различни сигнални механизми. Специална роля в регулацията на хематопоетичната система и имунната система играе активираното от Fas-рецептора (CD95) апоптоза при тяхното взаимодействие със съответния лиганд (Fas лиганд, FasL). Fas е представен върху различни хемопоетични клетки, високата експресия на Fas рецептора е характерна за активираните лимфоцити. Fasl се експресира главно от CD8 + Т клетки.

Активирането на Fas рецептора включва поредица от последователни вътреклетъчни процеси, които водят до разрушаване на клетъчното ядро ​​чрез денатурация на ДНК, промени в клетъчната мембрана, което води до нейното разпадане на няколко фрагмента, без въвеждане в извънклетъчната среда на лизозомни ензими и без индукция на възпаление. Прехвърлянето на апоптотичен сигнал към ядрото включва редица ензими, наречени каспази, включително каспаза 8 и каспаза 10.

Фас-медиираната апоптоза играе важна роля за елиминирането на мутациите на соматични клетки в автореактивните лимфоцити и лимфоцити, изпълнявайки ролята си в нормалния имунен отговор. Нарушаването на апоптотичните Т-клетки води до разширяване на активирани Т-клетки, както и до така наречените двойно отрицателни Т-клетки, които експресират Т-клетъчни рецептори и a/b привързаност (TCRα/B), но им липсват CD4 или CD8 молекули. Дефектът при програмирана B клетъчна смърт, свързана с повишени нива на интерлевкин-10 (IL-10), води до хипергамаглобулинемия и повишена преживяемост на автореактивните В клетки. Клиничните последици са прекомерното натрупване на лимфоцити в кръвта и лимфните органи, което увеличава риска от автоимунна реакция и растежа на тумори.

Към днешна дата са идентифицирани няколко молекулярни дефекта, водещи до нарушена апоптоза и развитие на ALLS. Това са мутации в гените Fas, FasL, Caspase 8 и Caspaea 10.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Симптоми на автоимунен лимфопролиферативен синдром

ALPS се различават по голямата вариабилност на редица клинични прояви и тежест, а възрастта на клиничната проява също може да варира в зависимост от тежестта на симптомите. Има случаи на дебют на автоимунни прояви в зряла възраст, когато ALPS е диагностициран. Прояви на лимфопролиферативен синдром при раждане под формата на повишени лимфни възли от всички групи (периферни, интраторакални, вътрешни), увеличен размер на далака и често на черния дроб. Размерът на лимфните органи може да се променя през целия живот, понякога нараства при интеркурентни инфекции. Лимфните възли имат обичайната консистенция, понякога плътна; безболезнено. Има случаи на изразена проява на хиперпластичен синдром, имитиращ лимфом, с увеличаване на периферните лимфни възли, което води до деформация на шията, интраторакална хиперплазия на лимфните възли до развитието на синдром на компресия и дихателна недостатъчност. Описани са лимфоидни инфилтрати в белия дроб. В много случаи обаче проявите на хиперпластичен синдром са по-малко драматични и остават незабелязани от лекарите и родителите. Тежестта на спленомегалията също е много променлива.

Тежестта на хода на заболяването се определя главно от автоимунни прояви, които могат да се развият на всяка възраст. Най-често срещаните са различни имунни хемопатии - неутропения, тромбоцитопения, хемолитична анемия, които могат да се комбинират под формата на двустепенна и тристепенна цитопения. Може да се появи един епизод на имунна цитопения, но те често са хронични или повтарящи се.

При други по-редки автоимунни прояви могат да се наблюдават автоимунен хепатит, артрит, възпаление на слюнчените жлези, възпалително заболяване на червата, норитет на еритема, паникулит, увеит, синдром на Guiltain-Barré. Освен това може да има различни кожни обриви, по-специално уртикария, субфебрилитет или треска, без да са свързани с инфекциозен процес.

При пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром честотата на злокачествените заболявания се е увеличила в сравнение с популацията. Описани са случаи на хемобластоза, лимфоми и солидни тумори (рак на черния дроб, стомаха).

[14]

Форми

През 1999 г. беше предложена работеща класификация на автоимунния лимфопролиферативен синдром въз основа на вида на апоптозния дефект:

  • ALP50 е пълен дефицит на CD95, който е резултат от хомозиготна nuL1 мутация в гена Fas/CD95;
  • ALPS I - Нарушение на предаването на сигнала на фас-рецептора.
    • ALPS 1a се дължи на дефект на Fas-рецептора (хетерозиготна мутация в гена Fas);
    • ALPS 1b се дължи на дефект на Fas лиганд (FasL), който е свързан с мутация в съответния ген - FASLG/CD178;
    • ALPS Ic се дължи на новоидентифицирана хомозиготна мутация в гена FA5LG/CD178;
  • ALPS II - дефект на вътреклетъчната сигнализация (мутация в каспазния ген 10 - ALPS IIa, в каспазния ген 8 - ALPS IIb);
  • ALPS III - грешка на молекулата не е определена.

Тип наследство

ALPS тип 0 - пълен дефицит на CD95 - описан само при няколко пациенти, тъй като хетерозиготни членове на семейството нямат ALPS фенотипът е хипотезиран, автозомно-рецесивен тип наследяване. Въпреки това, непубликувани данни за проследяване на семейството, при които е идентифициран пациент с ALPS 0, не са напълно съгласни с това твърдение. Изследователите са установили, че много, ако не всички, мутации са доминиращи и че, ако са хомозиготни, водят до по-изразен фенотип на заболяването.

Тип ALPS II се унаследява по автозомно-рецесивен начин и много пациенти с този тип заболяване са наблюдавали типични клинични и имунологични ALPS, включително анормална Fas-медиирана апоптоза в дизайн, включващ каспаза 8 (замесен в ранните етапи на междуклетъчна трансдукция на сигнал при TCR и BCR ниво на взаимодействие) и каспаза 10 (които участват в апоптотичните каскади при всички известни рецептори, които индуцират апоптоза на лимфоцитите).

[15], [16], [17], [18]

Диагностика на автоимунен лимфопролиферативен синдром

Един от отличителните белези на лимфопролиферативния синдром може да бъде абсолютната лимфоцитоза в периферната кръв и костния мозък. Съдържанието на лимфоцити се увеличава поради В и Т лимфоцитите, в някои случаи само за сметка на една от субпопулациите,

Характерна особеност е увеличаването на съдържанието на периферна кръв в двойно отрицателни лимфоцити с CD3 + CD4-CD8-TCRα/b фенотип. Същите тези клетки се намират в костния мозък, лимфните възли, лимфоцитните инфилтрати в органите.

Намалената експресия на CD95 (Fas рецептор) върху лимфоцитите не е диагностика на автоимунен лимфопролиферативен синдром, тъй като нивото му може да остане в нормалните граници при някои дефекти на Fas мутация във вътреклетъчния домейн, както и при ALPS II и тип III.

Типична характеристика на автоимунния лимфопролиферативен синдром е хиперимуноглобулинемията поради повишените нива на всички и отделните класове имуноглобулини. Скоростта на увеличение може да е различна.

Има единични случаи на автоимунен лимфопролиферативен синдром с хипоимуноглобулинемия, които не са изяснени. Имунодефицитът е по-типичен при пациенти с ALPS IIb, въпреки че е описан и с тип ALPS 1a.

При пациенти могат да бъдат открити различни автоантитела: антитела срещу кръвни клетки, ANP, антитела срещу естествена ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, RF, антитела срещу коагулацията с фактор VIII.

Те съобщават за повишени серумни триглицериди при пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром; Вторичният характер на хипертриглицеридемията се очаква поради повишеното производство на цитокини, засягащи липидния метаболизъм, особено фактора на туморната некроза (TNF). Установено е значително увеличение на нивата на TNF при повечето пациенти с автоимунен лимфопролиферативен синдром. При някои пациенти нивото на хипертриглицеридемия корелира с хода на заболяването и се увеличава с обостряне.

Необходимостта от диференциална диагноза със злокачествени лимфоми дава индикация за биопсия на отворени лимфни възли. Морфологичното и имунохистохимично изследване на лимфните възли показва хиперплазия на паракортикалната област и в някои случаи фоликули, инфилтрация на Т и В лимфоцити, имунобласти, плазмени клетки. В някои случаи се откриват хистиоцити. Структурата на лимфните възли обикновено се отлага в отделни случаи може да бъде по-силно изразена поради намазана със смесена инфилтрация на клетки.

Смесена лимфоидна инфилтрация, включително клетки от двоен отрицателен брой пациенти, е открита при пациенти, претърпели спленектомия за хронична имунна хемопатия.

Специфичен метод за диагностициране на лимфопролиферативен автоимунен синдром е изследването на периферна мононуклеарна (PMN) апоптоза при пациент in vitro след индукция с анти-Fas моноклонални антитела. При ALPS броят на апоптотичните клетки не се увеличава, когато PMN се инкубира с антитела срещу FasR.

Молекулярни диагностични техники, насочени към идентифициране на мутации в гените Fas, каспаза 8 и каспаза 10. За нормални резултати, апоптозата на PMN и наличието на фенотипен модел са показани в проучването ALPS на гена FasL

[19], [20], [21]