Известно е, че мутацията JAK2 V617F играе потенциална роля в развитието на хронични миелопролиферативни нарушения (CMPD); 178% (393/506) от случаите на полицитемия вера (PV) имат JAK2 V617F, докато само 43% (55/127) от съобщените случаи на хронична идиопатична миелофиброза (CIMF) имат JAK2 V617F. По този начин естествено възниква въпросът дали пациентите с CIMF без JAK2 V617F могат да имат различен път към миелофиброза или може да има общ патогенен фактор с или без наличието на JAK2 V617F. По време на поредица от тестове за мутация на JAK2 V617F в CMPD, използвайки специфичен за последователността анализ за откриване на флуоресценция с една молекула, ние изследвахме цитогенетични промени при девет пациенти с CIMF, 51 с есенциална тромбоцитемия (ET) и 34 с PV. Миелофиброзата се развива при седем от 51 пациенти (13,7%) с ЕТ и 5 от 34 пациенти (14,7%) с PV и ние сравняваме клинични и цитогенетични промени между пациенти с CIMF и пациенти с миелофиброза, развиваща се при PV/ET.
Групата пациенти с миелофиброза, свързана с PV/ET, има висока честота на анамнеза за тромбоза (4/12 срещу 0/9; P = 0,0542), изискване за циторедуктивна химиотерапия (12/12 срещу 5/9; P = 0,01013) и развитие на остра левкемия (7/12 срещу 1/9; P = 0,0274) в сравнение с групата CIMF. В зависимост от състоянието на JAK2 V617F, групата на свързаните с PV/ET миелофиброза пациенти с GT/TT JAK2 мутация са имали висока честота на химиотерапия (10/10 срещу 2/4; P = 0,0157) и са склонни да имат чести анамнеза за тромбоза (4/10 срещу 0/4; P = 0, 1345) (допълнителна таблица 1). По време на миелофиброза обаче няма разлика в процента на анормални кариотипове според CIMF диагнозата или състоянието на мутация на JAK2 V617F. Също така забелязахме висока честота на миелофиброза при пациенти с JAK2 V617F в PV (стандартен JAK2/хетерозиготен JAK2 V617F/хомозиготен JAK2 V617F: 0/9 срещу 2/18 срещу 3/7: P = 0.0460), но не и в ET (2/18 срещу 5/30 срещу 0/1: P = 0, 7970), според доклад на Kralovics et al. 4
При пациенти с миелофиброза установихме, че двама от деветте пациенти с CIMF са имали хромозомни аномалии в областта 12q15; единият имаше t (1; 12) (p34; q15), докато другият имаше t (12; 20) (q15; q11a) (Таблица 1 и Фигура 1). Друг пациент (JAK2_0021) съобщава за t (4; 12) (q31; q21) с анамнеза за миелодиспластичен синдром (MDS) - рефрактерна анемия с нормален кариотип 6 години преди миелофиброза. 5 Оценката чрез спектрален анализ на кариотипа показа, че тази аномалия е t (4; 12) (q27; q15) (Допълнителна фигура 1). За разлика от резултатите от CIMF, нито един пациент с миелофиброза, развиваща се от PV/ET, не е имал аномалия 12q15. От 12 пациенти с PV/ET-свързана миелофиброза, четирима са имали −7/7q−, включително двама с der (1; 7) (q10; p10); и двамата пациенти с der (1; 7) (q10; p10) преди са имали ET диагноза 6 с хетерозиготен JAK2 V617F (Таблица 1). От деветте пациенти с CIMF и една свързана с MDS миелофиброза, четирима пациенти са хетерозиготни, а един има хомозиготен JAK2 V617F; 12q15 аномалия е открита при един пациент с див тип JAK2, докато двама имат хетерозиготна JAK2 V617F .
Маса в пълен размер
Частични хинакринни райета кариотипи, получени от двама пациенти с хронична идиопатична миелофиброза (JAK2_0048 и JAK2_0163) и един пациент с миелофиброза с анамнеза за миелодиспластичен синдром (JAK2_0021), който има 12q15 аномалии, т.е. (t) p 1; (12; 20) q15; q11a) при (4; 12) (q27; q15). Стрелките показват възможна точка на счупване 12q15.
Изображение в пълен размер
Цитогенетичните промени в CIMF са добре документирани: +8, del (20q), -7/7q−, del (11q) и del (13q) са известни като повтарящи се неспецифични цитогенетични аномалии и някои от тях се откриват и в PV или ЕТ пациенти. В литературата на Andrieux et al. 7 показва възможна роля в асоциацията между HMGA2 и транслокация, включваща 12q15 в CIMF. В това проучване установихме, че аномалията 12q15 не зависи от състоянието на мутация JAK2; по този начин, генетична аномалия, независима от JAK2 V617F, може да съществува в CIMF, а молекулярно проучване върху 12q15 региона, включително HMGA2, 8, може да разкрие различен патогенетичен път в CIMF. Хромозомна аномалия 12q15 е била многократно откривана при пациенти с CIMF, докато der (1; 7) (q10; p10) е регистрирана само при пациенти с ET, които са имали миелофиброза с JAK2 V617F. Тези открития ясно показват, че миелофиброзата сред CMPD може да е цитогенетично хетерогенна.