тестисите

  • елементи
  • абстрактно
  • Заден план:
  • методи:
  • резултатите:
  • заключение:
  • Основното
  • резултатът
  • Полезност на PRS за стратификация на TGCT
  • Полезност на PRS за скрининг на TGCT на ниво популация
  • Полезността на PRS за скрининг на TGCT в „подобрен“ модел на ниво популация
  • дискусия
  • История на промените

елементи

  • Генетика на рака
  • Проверка на населението
  • Рак на тестисите
  • Поправка на тази статия е публикувана на 26 май 2016 г.

Тази статия е актуализирана

абстрактно

Заден план:

Нарастващата честота на семенни зародишни тумори (TGCT) в комбинация с неговата силна наследствена основа предполага, че стратифицираният скрининг за ранно откриване на TGCT може да бъде клинично полезен. Моделирахме ефективността на такъв персонализиран скрининг подход, основан на профилиране на генетичен риск в комбинация с други диагностични инструменти.

методи:

Сравнихме броя на случаите, които могат да бъдат открити в популацията според редица скринингови модели. Предполага се, че моделът за оценка на полигенния риск (PRS) има логарифмно нормално разпределение на относителния риск между 19-те известни понастоящем варианти на TGCT чувствителност. Симулираната комбинирана скринингова програма също оценява диагностичните показатели на тестикуларна биопсия и неинвазивен анализ на сперматозоиди.

резултатите:

Площта под кривата за модела на TGCT PRS е била 0,72, като индивидите в горните 1% от PRS имат деветкратно повишен риск от TGCT в сравнение със средната популация. Резултатите от симулациите на скрининг на популация достигат само максимална положителна прогнозна стойност (PPV) от 60%, подчертавайки по-широките клинични фактори, които оспорват подобни стратегии, не на последно място рядката природа на TGCT. С оглед на бъдещи подобрения, оценките на наследствеността предполагат, че остава да бъдат идентифицирани значителен брой други генетични рискови фактори за TGCT, чието идентифициране може потенциално да подобри PPV до 80-90%.

заключение:

Въпреки че персонализираните скринингови модели могат да предложат по-добра дискриминация на TGCT, причината за тестване на ниво популация в момента е неубедителна. Бъдещият напредък, като например по-рутинно генериране на данни за целия геном, вероятно ще промени страната. По-целенасочените скринингови програми най-вероятно ще донесат клинични ползи, особено като се имат предвид значителните проблеми с оцеляването, свързани с успешното лечение с TGCT.

Основното

Маса в пълен размер

Карцином in situ (CIS), наричан още неоплазия на зародишни клетки in situ (Ulbright et al, 2015), е неинвазивен предшественик на TGCT. Молекулярните и клиничните наблюдения са в съответствие с първия процес на онкогенна трансформация на зародишна зародишна клетка в ОНД, който се случва по време на развитието на плода (Skakkebaek et al., 1987; Rajpert-De Meyts, 2006; Kristensen et al., 2008). Последващо разпространение на CIS клетки се случва по време на пубертета, вероятно вторично за хормоналните ефекти (Rajpert-De Meyts et al., 2003; Horwich et al., 2006). ОНД прогресира до инвазивен TGCT в рамките на 7 години в 70% от случаите и на практика на 100% прогресира (Dieckmann et al, 2011). Универсалната прогресия на CIS към инвазивна TGCT е широко приета и се подкрепя от еквивалентни CIS/TGCT проценти и дългосрочни проучвания. CIS се открива чрез биопсия на тестисите на две места при мъже след подрастващи и следователно осигурява надежден преинвазивен биомаркер за TGCT. Наскоро беше доказано, че КИС се открива чрез имуноцитологични техники, базирани на идентифициране на маркери на фетални зародишни клетки в клетки, открити в проби от сперматозоиди (Hoei-Hansen et al., 2007; Almstrup et al., 2011).

Генетиката на TGCT, комбинирана с CIS, действаща като мощен биомаркер на TGCT, предлага привлекателна схема, от която да се разработи стратифицирана скринингова програма. За да проучим тази възможност, оценихме предсказуемата дискриминация на SNP с риск от TGCT и оценихме използването на генетично персонализирани многостепенни скринингови модели за TGCT.

резултатът

Полезност на PRS за стратификация на TGCT

Фигура 1 показва ROC кривите за PRS модела заедно с ROC, съответстващи на всички предразполагащи фактори на TGCT (за генетични и екологични сравнения). Кривата на TGCT PRS ROC показва, че лица с най-висок 20% и 50% генетичен риск биха били отговорни съответно за 48% и 77% от случаите, с еквивалентни стойности за всички предразполагащи фактори за TGCT 89% и 98%, съответно. Площта под кривата за TGCT PRS модела е 0,72. Резултатите от PRS модела показват, че мъжете в рамките на 10% най-висок генетичен риск имат 4,1 пъти по-висок относителен риск от TGCT, докато мъжете в горните 1% имат 9, Двукратно повишен риск от TGCT в сравнение със средната популация (Фигура 2). ).

ROC крива за TGCT фактори, предразполагащи.

Изображение в пълен размер

Разпределение на населението на TGCT относителни оценки на риска, подредени според генетичния риск (рискът е сравнително със средния риск на популацията). Синята линия показва разпределението на RR в популацията; червените линии съответстват на 1-ви, 10-ти, 50-и, 90-и и 99-и процентил. RR числата в черно са средната стойност на (i) най-високата 10 и (ii) най-високата 1 centil генетичен риск.

Изображение в пълен размер

Полезност на PRS за скрининг на TGCT на ниво популация

Фигура 3 показва дизайна и резултатите от дву- и трифазни сценарии за скрининг на населението, базирани на един милион мъже, от които 0,5% трябва да имат CIS и да продължат да развиват инвазивна TGCT. Според двуетапен скрининг модел, всички индивиди (един милион мъже) са скринирани за генотипове в 19 рискови локуса, използвайки PRS модела, за да идентифицират до 1% от "високорисковите" индивиди (10 000 мъже). След това тези 10 000 мъже ще имат двустранна биопсия на тестисите, за да открият КИС. Тази стратегия би довела до идентифициране на 449 TGCT (т.е. 10 000 × 0,5% (среден риск през целия живот) × 9, 2 (повишен риск за най-високия 1%) × 97,5% (чувствителност към биопсия) = 449); Буферните 9551 биопсии биха дали отрицателен резултат. Тогава 449-те идентифицирани случая на CIS биха били подходящи за превантивна хирургия, която, ако се очаква напълно да елиминира риска от TGCT, ще предотврати 13 смъртни случая и химиотерапия при 292 мъже. Цялостният двуетапен екран ще идентифицира само 9,0% от TGCT, с положителна прогнозна стойност (PPV) за генотипиране на етап 1 от само 4,5%. Обаче отрицателната прогнозна стойност е висока,> 99%, отразявайки рядкостта на TGCT.

Симулация на двуетапен и тристепенен популационен скрининг за TGCT (вж. Материали и методи за препратки към използваните отделни клинични предположения). Подобреният модел (вдясно) представлява най-добрият теоретичен сценарий, който може да бъде постигнат с настоящите технологии. Специфичните параметри, променени в подобрения сценарий, са: TGCT RR за най-високите 1% от мъжете се увеличава до 19, 2, което се равнява на абсолютния риск през живота на TGCT 9,6%, подобреният тест за сперма с чувствителност се увеличава от 67 на 80%.

Изображение в пълен размер

По-нататък разгледахме тристепенен скрининг модел (Фигура 3), като следващата стъпка от анализа на сперматозоидите се извършва след скрининг на генотип, но преди биопсия на тестисите. Въз основа на публикувана чувствителност от 67% и специфичност от 98% (Almstrup et al., 2011), тази допълнителна стъпка намалява броя на тестикуларните биопсии с фактор 20, докато повечето случаи все още са идентифицирани. Според този преработен модел, от един милион мъже, генотипирани, анализ на сперматозоидите е извършен при 10 000 и полученият брой биопсии ще бъде 500. Това би довело до идентифициране на 293 TGCT, предотвратяване на 8 смъртни случая и прилагане на химиотерапия в 191 мъже. Стадии 1 + 2) се увеличава до 58,7%, но делът на идентифицираните случаи на население намалява до 5,9%.

Полезността на PRS за скрининг на TGCT в „подобрен“ модел на ниво популация

дискусия

Друг подход за скрининг може да бъде едновременното тестване, като профилирането на генетичния риск и тестването на сперматозоиди се извършват заедно в една фаза. Този подход би имал известни проблеми, например поради високата специфичност (98%) на определянето на спермата, положителен резултат от този тест би надхвърлил всеки резултат от генетично изследване. Въпреки това, в сценария с отрицателен тест за сперматозоиди, поради ниската чувствителност на теста (67%), генетичното изследване може да бъде информативно при определяне дали тестът за сперма наистина е отрицателен или фалшиво отрицателен. Съображенията за общите разходи вероятно ще предотвратят тестването на сперматозоиди в цялата популация и, като се има предвид рядкото естество на TGCT, вероятно ще е необходима фаза за приоритизиране на риска, за да се идентифицират мъже с висок риск, за които изследването/биопсията на сперматозоиди е рентабилно.

Общият нисък абсолютен риск от заболяване и значителната ефикасност на съществуващото лечение с TGCT означават, че настоящите данни не подкрепят ясен, убедителен случай на популационни програми за генетичен скрининг на TGCT. Анализът на бъдещото развитие обаче предполага, че може да има по-дългосрочна клинична полза. В допълнение, скрининговите програми за TGCT могат да имат непосредствени потенциални ползи, насочени априори към хора с повишен риск. Мотивацията за по-нататъшното развитие на тези рискови модели за TGCT е ясна от гледна точка на намаляване на честотата на инвазивен рак при млади мъже, намаляване на тежестта за оцеляване, свързана с химиотерапията и намаляване на смъртността при малцинството с рефрактерен статус към лечението.