Все повече знаем за болестта и нейната генетична природа. Изследванията също допринасят за по-точното определяне на заболяването и неговото прогресиране и за подобряване на лечението.

Въведение: за болестта

Това е заболяване от групата на миелопролиферативните новообразувания (MPN), клонални заболявания на хематопоезата. Същността на техния произход е нарушение на хемопоетичните стволови клетки, което се проявява например чрез автономен растеж на червените кръвни клетки без зависимост от еритропоетин (ЕРО). Тази група хронични заболявания включва хронична миелоидна левкемия (ХМЛ) и групата на т.нар bcr/abl отрицателен MPN - къде включваме диагнозата полицитемия вера (PV).

постепенно

Лекарят обяснява: Каква е същността на полицитемия и кои са основните възможности за лечение?

Защо полицитемия вера се отнася до нас

Полицитемия вера е изброена под номер 729 в ​​списъка на т.нар. редки заболявания. Тези диагнози обаче в действителност са по-малко редки, отколкото изглеждат - ако всички пациенти, страдащи от редки заболявания, се комбинират, те биха образували третата по население държава в света. В Словакия има около 300 000 души, страдащи от някоя от диагнозите от списъка на редките заболявания. Става въпрос за u 3 от 100 000 души са диагностицирани с някои от MPN заболявания, PV се диагностицира ежегодно 0,4-2,8 нови случая на 100 000 население.

Как протича болестта

Средната преживяемост на пациентите е почти 14 години и е намален в сравнение със сходна здрава популация. Това е прогресиращо заболяване, по време на което се развива ясно лабораторна и клинична картина.

В началните етапи болестите притесняват пациента главно проблеми от голям брой кръвни клетки - полиглобулини, левкоцитоза и тромбоцитоза, нарушения на кръвосъсирването. Те се проявяват с тромбоза, но също и с кървене.

Болестта преминава през отделни фази и постепенно параметрите на кръвната картина се променят. Пациент, който първоначално е бил подложен на редовна флеботомия (вземане на кръв и заместване на събрания обем с физиологичен разтвор), с течение на времето зависи от заместване с трансфузионни продукти от донори и прилагане на растежни фактори за хематопоеза.

В терминалния стадий наблюдаваме най-сериозните усложнения - трансформация в пост-PV миелофиброза или остра миелобластна левкемия. И двете драстично скъсяват оцеляването на пациентите. По-високата честота на нови първични злокачествени заболявания също допринася за съкратената преживяемост. Най-често срещаните са кожни тумори, бъбречни тумори и неходжкинови лимфоми (1).

Често заболяването се открива като случайна находка по време на рутинно вземане на кръв. Често ще има период от години и десетилетия, когато болестта вече е налице, но без симптоми. По време на изследването пациентите често имат увеличен черен дроб и далак, което е проява на образуването на кръв извън костния мозък.

Пациентите се характеризират със слабост, усещане за пълнота в корема от увеличена далака, загуба на тегло, нощно изпотяване, тромбо-хеморагични събития (съдова тромбоза, инсулт, инфаркт на миокарда, емболия и др.). Много типичен е т.нар аквагенен сърбеж - сърбеж по кожата след душ, който не отшумява нито след локални, нито като общи антихистамини.

Еритромелалгията е изключително трудна за понасяне и засягане на пациентите. Името произлиза от erythros (червено), melos (крайници) и algos (болки). Това е наличието на артериоларни микротромби, които се приближават чрез ендотелна възпалителна реакция и интимна пролиферация. Проявява се като голяма болка в крайниците - най-често в върха на пръстите. Местата са горещи, зачервени и постоянно болезнени. Тези състояния не реагират на аналгетици/антиревматици, те реагират относително добре на аспирин.

Диагностика и оценка на риска

Диагнозата се поставя от хематолог въз основа на клиничен преглед, оценка на параметрите на кръвната картина, специални биохимични параметри и биопсия на костния мозък. Потвърждаването на диагнозата става чрез изпълнение на диагностичните критерии на СЗО от 2008 г. за MPN, които включват няколко съвременни лабораторни методологии за изследване.

Двете основни условия за диагностика (така наречените основни критерии) са повишено ниво на хемоглобин и потвърждаване на клонален маркер, в този случай мутация JAK2 (V617F или екзон 12) чрез генетичен анализ.

К второстепенни критерии включва ниски нива на еритропоетин, което изключва вторично увеличаване на дела на еритроцитите (например от хипоксия, свръхпроизводство от тумори и др.). Съвременният диагностичен метод, предлаган в центровете за лечение на хематологични злокачествени заболявания, е определянето на образуването на ендогенни еритроидни колонии in vitro. Това е култивиране на хемопоетични клетки от костен мозък и циркулираща кръв.

Колониите на еритроидни кръвни клетки не могат да растат при здрав индивид при липса на растежен фактор на еритропоетин. При пациенти с истинска полицитемия този растеж е налице дори при липса на еритропоетин.

Хистологията на костния мозък е важен фактор и третият от второстепенните критерии. Тъй като bcr/abl отрицателните MPN могат да се припокриват и имитират взаимно в своите клинични и лабораторни изображения, патологът на ерудита често може да разсее диагностичното смущение на клиницистите, като оцени биопсията на костния мозък.

Появява се терминът гниене или маскиране на PV. Това са пациенти, които отговарят на всички диагностични критерии на СЗО, включително характерната картина на биопсия на костния мозък при липса на основната, която е повишено ниво на хемоглобин. Това са предимно мъже с преобладаване на тромбоцитоза и по-висок риск от левкемична трансформация.

След поставяне на диагнозата се взема решение за целесъобразността на започване на лечението и избора на лечение. Най-оптимално е да се разграничи групата от тези пациенти, които ще прогресират най-бързо или имат най-висок риск от усложнения или най-краткото очаквано време за оцеляване.

Стратификация на риска при PV днес се фокусира върху разкриването на вероятността от тромботични усложнения и не отчита факторите, водещи до по-висок риск от преход към миелофиброза и остра левкемия. Това се дължи на факта, че рискът от развитие на левкемична трансформация през първите 10 години от живота с диагноза PV е до 3%, преход към MF до 10%, но повече от 20% е вероятността от тромбохеморагично усложнение с различна тежест (2).

В опит да се разграничи възможно най-оптимално групата пациенти, които ще прогресират най-бързо или имат най-висок риск от усложнения или най-кратко време за оцеляване, статистически се изследват нови и нови контексти. Има няколко известни фактора, чието присъствие допринася за по-лоша прогноза - наличието на левкоцитоза или по-голямо алелно натоварване на JAK2 също е сред мини (3).

Leukemia Research наскоро съобщи група пациенти с генетични аномалии, включващи хромозома 12. Това е около 2% от всички Ph отрицателни MPN. Аномалиите на хромозома 12 са значително по-чести при пациенти с MF и MF след PV - и следователно са сигурен предиктор за развитието на това заболяване и по-лоша прогноза (4).

Лечение на полицитемия вера

Днес към лечението все още се подхожда с две основни цели:
1. предотвратяване на тромбохеморагичното усложнение, което заплашва пациента и
2. поддържайте хематокрита под 0,45

С напредването на медицинските изследвания, с разширяването на знанията от патогенезата на заболяването, както и с въвеждането на нови лекарства, те излизат на преден план в вниманието на професионалната общественост. цели, насочени към поддържане или подобряване качеството на живот на пациента, облекчаване или елиминиране на симптомите, придружаващи заболяването, минимизиране на риска от левкемична трансформация, забавяне на развитието на миелофиброза или възможност за обръщане на този процес.

Подходите за лечение са стандартизирани за отделни рискови групи пациенти въз основа на международни препоръки на работната група (препоръки за терапия, адаптирани към IWG MPN), но с голям акцент върху най-индивидуалната процедура.

Аспиринът е лекарството от първи избор във всички рискови групи. Чрез прилагане на ниски дози от 50-100 mg/ден, вазомоторните микроваскуларни нарушения като зрителни нарушения, шум в ушите, световъртеж, еритромелалия, парестезия и други могат да бъдат елиминирани или намалени.

Трябва да се внимава при пациенти с екстремна тромбоцитоза (над 1000 × 10/9/L), които са изложени на риск от развитие на синдром на придобития фон Вилебранд и клинично парадоксално кървене при висок брой тромбоцити. Поради това при тези пациенти се препоръчва скрининг за активност на ристоцетин кофактор и след това вземане на решение за лечение с аспирин. Ако аспиринът е непоносим или противопоказан, клопидогрел 75 mg/ден е алтернатива.

Днес се потвърждава и ефектът от поддържането на стойността на хематокрита до 0,45 при пациенти от всички рискови групи. Избраният метод е флеботомия, достъпна навсякъде и проверена от години - отстраняване на около 400 мл кръв и заместването й с физиологичен разтвор. Днес по-ефективен метод, прилаган в Словакия в два центъра, е аферезата на еритроцитите върху сепаратор на кръвни клетки. Неговото предимство е селективното отстраняване на повече еритроцити - като същевременно се запазват други компоненти от кръвта на пациента.

В допълнение към тези процедури, пациентите с по-висок риск трябва да получават и циторедуктивна терапия. За тази цел са приложени няколко вещества, както в проучвания, така и на практика, за да се потвърди тяхната циторедуктивна активност. В отделни проучвания също се наблюдава известно увеличение на риска от трансформация в остра левкемия, миелофиброза или увеличаване на честотата на други злокачествени заболявания - най-често лимфоми и кожни тумори - с години на лечение.

Хидроксиурея се препоръчва за всички високорискови пациенти с PV, за да се намали рискът от тромбоза. Обикновено се започва с доза 2 × 500 mg дневно, последвано от титруване според параметрите за кръвно броене. Неговият ефект е бърз и лечението е доста добре титруемо. Някои ограничения са пациенти с язви на предния крак, пациенти с някои цитопении. Това лечение е внимателно подбрано при много млади пациенти, които се очаква да бъдат лекувани в продължение на десетилетия. Последните изследвания свързват дългосрочното приложение на хидроксиурея с по-висока честота на трансформация в остра левкемия. По-късно тези факти бяха преоценени и по-скоро обяснени със статистически неподходяща обработка на не напълно оптимално подбрани наблюдавани групи пациенти.

Доказано е, че интерферон алфа е ефективен за контролиране на еритроцитозата и тромбоцитозата при повечето пациенти в доза обикновено 3 × 3 MU седмично. Той също така потвърди своя потенциал за намаляване на масивна спленомегалия и облекчаване на сърбеж. Това е лекарството по избор за много малки пациенти, както и за бременни пациенти. Освен неговия ефект са известни и страничните му ефекти, които са с различна степен на тежест. Те обаче присъстват при повечето пациенти и са причина да се прекрати лечението при около 20% от пациентите. Проучвания с пегилиран интерферон, които са по-удобни за прилагане и придружени от по-ниска честота на странични ефекти, потвърждават потенциала за предизвикване на хематологична ремисия с около 80% с намаляване на алелното натоварване JAK2V617F и с пълна молекулярна ремисия при 5-10% от пациенти (5, 6).

Целенасочено лечение на заболяването

Подобно развитие при лечението, настъпило след откриването на молекулярна патогенеза при ХМЛ - зашеметяващо начало на инхибиторите на тирозин киназа - се очаква при лечението на bcr/abl отрицателни MPN след разкритията в тяхната геномна карта през 2005 г.

Наличието на мутации JAK2, CALR или MPL се открива при повече от 90% от MPN заболявания. В патогенезата на тези заболявания е демонстрирано участието и прекомерното активиране на сигналната каскада JAK-STAT.

От това възниква логично очакване от инхибиторите JAK1/2 за лечение на PV - хронична, днес все още нелечима неопластична болест на костния мозък. Понастоящем имаме единствения законно одобрен инхибитор JAK1/2 за употреба в MPN или първичен или след ET, след PV или MF и в момента е единственият инхибитор на JAK 1/2, одобрен в САЩ и Европа за PV пациенти, резистентни или непоносими към хидроксиурея.

Проучването RESPONSE потвърди мястото му при пациенти с напреднала PV болест. Той има потенциала да елиминира конститутивните симптоми, спленомегалията, способността да подобри качеството на живот и продължителността му, при някои пациенти може да намали степента на фиброза в костния мозък - но досега без доказана способност да елиминира заболяването като такова и окончателно го премахнете (9).

Вниманието е насочено и към други нови лекарства от тази група, въпреки че някои вече са спрени въпреки обещаващ ефект поради нежелани странични ефекти. Две други лекарства са в клинични изпитвания.

При лечението на фиброза след PV се използват няколко други препарати, използвани при първична МФ, имуномодулатори със способността да намаляват спленомегалията и да коригират анемията с минимална миелосупресия. Инхибитор, който блокира пролиферацията на мутантни клетки JAK2 in vitro и също така ефективно елиминира системните симптоми и сърбежът изглежда обещаващ. Той е инхибитор на активираната сигнална каскада PI3K/Akt/mTOR, което се наблюдава и в мутантни клетки JAK2 (7).

Как може да изглежда лечението в близко бъдеще

Инхибиторите на хистонова деацетилаза имат потенциала да забавят JAK сигналния път. Тук място имат и хипометилиращите агенти, както и инхибиторът на теломеразата.

Забележително е да бъдеш свидетел през последните години постепенно откриване на генетичната природа на MPN, както и как изследванията допринасят за по-точното определяне на болестта и неговата патогенеза и как терапевтичният подход е изграден върху тези знания.

Досега инхибиторите JAK1/2 показват значителен ефект с минимална токсичност и отлична поносимост, досега без окончателно ликвидиране на злокачествения клонинг.

Следователно се приема, че близкото бъдеще в лечението трябва да принадлежи към лекарствени комбинации срещу JAK кинази с препарати, насочени към още един фактор по време на JAK/STAT сигналния път и патогенезата на заболяването. Лекарят обяснява: Очаква се голям пробив в лечението на PV?