елементи

абстрактно

Окситоцинът се произвежда в паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса и се освобождава в кръвообращението през задната хипофизна жлеза; освен това се екскретира директно в лимбичната, задната и средната част на мозъка 1. Окситоцинът модулира психосоциалните функции и афективната обработка, като социални връзки, регулиране на емоциите, раждане и сексуално поведение 2, 3, 4 (вж. Справка 1 за преглед), като влияе на взаимодействието между амигдаларните пътища, ключови регулатори на емоционалното поведение 5 и префронталната кортикални мрежи.6. Ефектите върху схемите за възнаграждение на мозъка, особено допаминергичното сигнализиране, вероятно ще допринесат за психосоциалните ефекти на хормона 7, 8. Проучванията върху животни и хора показват, че окситоцинът действа и като анорексигенен фактор при контролиране на приема на храна 9, 10, 11, 12, 13. Пораженията на експресиращи окситоцин хипоталамусни ядра водят до увеличен прием на храна и телесно тегло 14, докато приложението на окситоцин инхибира хранителното поведение 12, 15 От особен интерес в клиничния контекст, окситоцинът намалява приема на храна дори при животни на диета, предизвикано от затлъстяване 16, 17 Наскоро бе доказано, че пептидът подобрява периферната глюкозна хомеостаза при здрави хора 18 .

намалява

Маса в пълен размер

Номиналният глад намаля след закуска с приблизително 85% при условия, без разлика между условията (p = 0,43). Окситоцинът (всички p> 0,5) не повлиява всички останали измервания на желанието за храна, включително състоянието на въпросника за контрол на храните. Допълнителните мерки за настроение, бдителност, работна памет и обонятелна функция също са сравними между условията (вж. Допълнителна информация). Участниците не могат да разграничат лечението с окситоцин и плацебо (р> 0,44, тест с хи-квадрат).

Ролята на хранителната картина

Храна срещу нехранителни стимули

В гладно, храната в сравнение с нехранителни изображения предизвиква по-силни реакции в двустранната инсула, страничната орбитофронтална кора (OFC), вентромедиалната префронтална кора (vmPFC), веретенообразната извивка, фронталната извивка, парахипокампуса и ефектите на путамено модулация. Съответните наситени ефекти бяха фокусирани върху островчето (всички анализи на целия мозък, стр

Ефекти на окситоцин върху невроналната активност по време на представяне на храна. Относително увеличение на индуцираната от окситоцин невронална активност (в сравнение с плацебо) в отговор на гладно или висококалорични изображения на гладно и съответните параметрични оценки (± SEM). vmPFC, вентрална медиална префронтална кора, SMA, комплементарна двигателна област, ACC, предна цингуларна кора, vlPFC, вентролатерална префронтална кора; прагова стойност p 25. N = 15.

Изображение в пълен размер

Сравнението на ефектите на окситоцина върху активирането на мозъка в отговор на високо или нискокалорични хранителни стимули и прием на закуска разкри положителна връзка между увеличаването на индуцираното от окситоцин истинско активиране на VLPFC и съответното намаляване на калорийния прием на сладка закуска. компоненти (r = 0,57, p = 0,0334). Съответни, макар и само по тенденция, резултати се появиха за връзката между увеличението на активирането на vlPFC вляво и намаляването на приема на калории от солени храни (r = 0, 50, p = 0, 069), както и за съответните взаимоотношения между SMA и ACC. активиране и общ прием на закуска, когато се измерва в грамове (r = 0, 49, p = 0,076; r = 0, 46, p = 0, 099), но не и калории (ns). Също така открихме положителна корелация между максималните плазмени концентрации на окситоцин и стойностите на площта под кривата (AUC) и при двете състояния с активиране в ACC (r = 0,39, p ≤ 0,05, r = 0,48, p = 0,01) и vlPFC (r = 0,43, p = 0,03; r = 0,51, p0,19 за всички сравнения). ). Времето за реакция беше по-ниско за отговорите на стимули, отчитащи относително по-високи награди (F (1,180) = 6, 00, p 0,30; F (1,180) = 13, 5, p

Ефекти на окситоцина върху невронната активност по време на прогнозирането на парични награди и загуби. Относителното увеличение на индуцираната от окситоцин невронална активност (в сравнение с плацебо) в очакване на награди и загуби по време на гладната MID задача и съответните параметрични оценки (± SEM). OFC, орбитофронтална кора, инф. operculum, долен operculum; прагова стойност p 25. N = 15.

Изображение в пълен размер

Влияние на обратната връзка

На празен стомах, обратната връзка за печалбите в сравнение с пропускането е свързана с повишено активиране на медиите OFC и каудат (и двете p 9, 11, 13 и потвърдени в настоящото проучване може да са не само страничен продукт от промените в общата обработка на наградите, но по-скоро задвижвани от специфични промени в централните невронни мрежи, които обработват висши когнитивни процеси, свързани с остър контрол на приема на храна.

Изпълнението на MID ролята не се повлиява от окситоцин, което предполага, че окситоцинът не предизвиква никакви или само леки остри ефекти върху поведенческите последици от обработката на генерализираните стимули за награда. В сравнение с плацебо, окситоцинът повишава активирането на каудата и путамените, като същевременно прогнозира награди и загуби, ключови области на мрежата от допаминергични награди и предизвиква тенденция на нарастване на инсулиновата активност. Тези резултати са в съответствие с ефектите на окситоцина при пациенти с посттравматично стресово разстройство и контролите, които са изпълнили социалната версия на задача MID 36, което показва широк ефект на окситоцин върху структурите за обработка на награди. В допълнение, подобренията в индуцираните от окситоцин стриатални и островни отговори по време на прогнозирането на парични награди са свързани с подобрени отговори в мезолимбичната допаминергична система, открити в проучвания за социални награди и наказания 8, 37, 38. Този модел предполага, че силният психосоциален ефект на окситоцина е до голяма степен медииран от неговия ефект върху веригите за възнаграждение на мозъка, включително лимбичните префронтални области. .

Накратко показахме, че интраназалното приложение на окситоцин на гладно с нормално тегло има стимулиращи ефекти върху областите на мозъчните стави, които кодират стойностите на възнаграждението на стимула, както и свързаните области, които произвеждат инхибиторен контрол на поведенческите реакции, които могат да бъдат в съответствие с наблюдаваните намаляване на приема на храна. Докато прогнозира парични, генерализирани награди, окситоцинът увеличава активността в левия опашен и двустранен путамен без непосредствените последици от поведението. За разлика от ефектите върху психосоциалното поведение, свързано с възнаграждението, изглежда, че окситоцинът ограничава приема на храна при хората, като увеличава активността на фронтокортикалните области на мозъка, които създават когнитивни процеси на контрол и по този начин транспортират хедоничния диск до храната. В светлината на обещаващите резултати от опитите за потвърждаване на концепцията за хора с наддаване на тегло 9, 13, този механизъм на действие все още може да е функционален при затлъстяване, което се съобщава като свързано с промените в циркулиращите концентрации на окситоцин 40, 41 42 и отворен нови пътища за нормализиране.поведение на хранене в клиничен контекст 43, 44 .

методи

елементи

Двадесет здрави непушачи (средна възраст ± SEM, 25, 7 ± 2, 6 години, ИТМ, 22, 7 ± 1, 3 kg/m2) бяха включени в проучването след скрининг, включително клиничен преглед. Критериите за изключване включват хранителни разстройства, злоупотреба с алкохол, всякакви заболявания, лекарства и противопоказания за ЯМР. Окончателната извадка се състоеше от петнадесет участници, тъй като един субект се оттегли след една сесия и наборите от данни за четирима субекти трябваше да бъдат пропуснати от fMRI анализи поради артефакти на движение. Един друг обект трябваше да бъде пропуснат от анализите на енергийния прием поради техническа неизправност (липсващи съставки за закуска в едно заседание). Участниците предоставиха писмено информирано съгласие за проучването, което одобри Декларацията от Хелзинки и беше одобрено от Комитета по етика на Медицинския факултет на университета в Тюбинген. Участниците получиха 100 евро след дипломирането си.

Дизайн и процедура на изследването

Експериментите са проведени в двойно-сляп, кросоувър, субект. Участниците участваха в две сесии (окситоцин и плацебо) през два отделни дни с интервал поне 14 дни. Редът на условията беше балансиран сред участниците, които не бяха наясно с очакваните ефекти от лечението върху приема на храна. Участниците бяха инструктирани да се въздържат от 20:00 часа в деня, предхождащ всяка сесия, да се въздържат от храна и кофеин/алкохолни напитки.

При пристигане между 07:00 и 08:00 сутринта беше взета кръвна проба за определяне на изходния окситоцин през венозна канюла, поставена в ръката на субекта, и пациентите бяха подложени на тестове, характеризиращи апетита, хранителните предпочитания, бдителността, функцията на паметта и настроението . След изпълнението на MID задачата на субектите се прилага окситоцин (24 IU в 0,6 ml, Syntocinon, Defiante Farmacêutica, Фуншал Мадейра, Португалия) или плацебо (носител) интраназално чрез шест вдишвания от 0,1 ml (три на ноздра) след 30 дни. -с интервали; Известно е, че тази доза интраназален окситоцин повишава концентрацията на пептида в кръвта, както и в цереброспиналната течност 45. Тридесет и пет минути след прилагане на лекарството, скенерът е извършил 16-минутно сканиране на храна и 13-минутна MID задача (на гладно). Седемдесет и пет минути след приложението на субектите е дадена закуска на шведска маса ad libitum и след това отново са тествани за вкус/храна/бдителност/настроение. След това скенерът повтори изображението на храната и MID задачите (наситени състояния) и извърши анатомично сканиране. И накрая, случайният прием на освежителни напитки беше оценен на случаен принцип и бяха тествани работната памет и обонятелната ефективност. По време на срещите многократно се попълваха въпросници за апетита и настроението.

Ролята на хранителната картина

Хранителните стимули бяха нормализирани изображения на сладки и солени храни (например ябълки и гевреци) и нехранителни стоки, адаптирани към размера и формата (канцеларски материали, например моливи), предоставени от Charbonnier и колеги 46. Деветдесет храни (45 нискокалорични и 45 висококалорични калории) и 45 нехранителни изображения бяха показани на екрана в произволен ред чрез компютърен интерфейс, използвайки презентация (Neurobehavioral Systems Inc., Бъркли, Калифорния). Изображенията бяха представени за 3 s с променлив интерстимулационен интервал от 1-1, 2 s в нервна псевдослучайна последователност. За да поддържат вниманието, обектите периодично (средно след десет стимула на изображението) трябваше да натиснат бутон в рамките на 3 s, ако последното изображение показваше храна или нехранителен продукт.

Ролята на забавянето на паричните стимули (MID)

MID ролята, получена от Кнутсън и колеги 47, се състоеше от 25 полеви изпитания и 90 пробни скенера. Във всеки тест участникът за първи път видя символ на реплика (кръг, квадрат или триъгълник) за 250 ms, който отчита потенциална печалба (кръг), потенциална загуба (квадрат) или липса на паричен резултат (триъгълник). Броят на редовете във всеки символ показва колко е заложено (от 0 до 5 евро). Целевият стимул (плътни бели квадратчета) се появи с променливо закъснение от 2 - 2, 5 s след репликата и субектите трябваше да натиснат бутон, за да спечелят пари (в отговор на кръга на репликата) или да избегнат загубата на пари (квадратна реплика ), или трябваше да се въздържат от отговор (триъгълна реплика). Обратната връзка (1, 65 s), предоставена непосредствено след натискане на бутона, информира участниците дали са спечелили или загубили пари по време на този процес, и посочва общия им сбор към този момент. Трудността (време за реагиране на целта) е индивидуално титрувана в зависимост от ефективността на практика (в диапазона от 150 до 250 ms; виж справка 48), за да достигне 66% успех. Различни видове опити бяха подредени по псевдослучайни начин във всяка сесия. Субектите бяха информирани, че освен плащането си, те ще получат и парично възнаграждение.

Закуска и закуски

Седемдесет и пет минути след приложението на веществото, на субектите се предлагаше безплатна закуска на шведска маса, която включва различни възможности за избор на храни 13, от които те могат да се хранят необезпокоявано в отделна стая в продължение на 30 минути. Казаха им, че закуската е планирана като почивка между прегледите, но не бяха наясно, че приемът се измерва чрез претегляне на компонентите на шведската маса преди и след това. Деветдесет минути след закуска, при относително отсъствие на глад, диетата, свързана с възнаграждението, беше оценена чрез диетичен тест, проверен в предишни проучвания 11, 49 (вж. Допълнителна информация).

Спомагателни мерки и анализи на плазмения окситоцин

Тестовете бяха проведени на изходно ниво и след приложение (вж. Фигура 1а за експериментален дизайн), за да се определят ефектите на окситоцина върху апетита, хранителните предпочитания, настроението, бдителността, работната памет и обонятелната функция. Взети са многократно кръвни проби за определяне на плазмените концентрации на окситоцин. Вижте допълнителна информация за подробности.

Придобиване, обработка и анализ на fMRI данни

Сканирането беше извършено с 3-Tesla PRISMA Siemens скенер с 20-канална макара. Функционални изображения по време на MID (367 обема) и задачи за изображения на храни (475 тома) са получени с единична ехопланарна образна последователност (EPI) със следните параметри: време за повторение (TR = 2000 ms), зададен ъгъл на въртене (90 °), ехо време (TE = 30 ms), размер на матрицата (64 × 64) и 30 секции (дебелина = 3 mm), което води до размер на воксела 3, 3 × 3, 3 × 3, 0 mm3. Получено е T1-претеглено анатомично сканиране с TR/TE 61/8, 4 ms, ъгъл на обръщане 30 °, FOV 288 × 175 mm, 175 аксиални сечения и размер на воксела 1 × 1 × 1 mm 3,

Функционалните образни данни бяха анализирани с помощта на SPM12 (Wellcome Department of Cognitive Neurology, London, UK), извършен с MATLAB 2013 (Mathworks Inc, Natick, MA) и WFU Pickatlas-tool 50, използвайки стандартни процедури 51, 52, 53, 54. Функционалните обеми на изображения бяха предварително обработени, като се започне с времето на срезовете и се реорганизира изображенията в средно функционално изображение. Извършени са неоправдани времеви редове, за да се позволи чувствителността на артефактите на движението. В допълнение, изображението с висока разделителна способност T1 е регистрирано съвместно със средното изображение от серията EPI за всеки участник. Съвместно регистрираните Т1 претеглени MR изображения бяха сегментирани за сиво и бяло вещество, за да се изчислят пространствените параметри на трансформация за нормализиране. Записаните функционални сканирания бяха нормализирани по стандартния шаблон на Монреалския неврологичен институт (MNI). Нормализираните изображения бяха изгладени пространствено с 9 mm пълно полумаксимално ядро ​​на Гаус. Статистическата параметрична карта е създадена чрез адаптиране на функцията boxcar към всеки времеви ред, преобразувана с каноничната функция на хемодинамичния отговор. Данните бяха филтрирани с високи честоти с ограничение от 128 s. Сканирането, което включва движения на главата над 3 mm във всяка посока по време на изпълнение на задачата, е изключено от по-нататъшен анализ.

Анализи в темата

Анализи на групово ниво

Индивидуалните контрасти бяха включени в многократните мерки ANCOVA, включително факторите "лечение" (окситоцин или плацебо) и "състояние" (гладно или наситено). Редът на условията беше въведен като допълнителен регресор. За задачата за изобразяване на храна бяха извършени две ANCOVA за сравняване на невроналната активация в отговор на храна спрямо нехранителни продукти и в отговор на високо или нискокалорични продукти в зависимост от лечението и състоянието. Резултатите от MID задачата бяха анализирани с помощта на подходящи ANCOVA с многократни измервания, включително допълнителен фактор "резултат" (печалба или загуба), в резултат на което се получи 2 × 2 × 2 дизайн.

Статистически анализи