- В. Корманова, Б. Владовичова, В. Хубинова, Ж. Безакова, М. Виткова
- Оценка на освобождаването на лекарството от дозирана форма с контролирано освобождаване с помощта на фармакопеен апарат
- Ферма Обз, 79, 2010, 11-12, с. 324-329
Целта на работата беше да се сравни ходът на освобождаване на толтеродин хидроген тартрат от дозирана форма с контролирано освобождаване, измерена във фармакопейно предписани устройства за разтваряне тип 1, 3 и 4, и да се оценят възможностите, предоставени от устройствата в случай на по-сложна експериментална схема за разтваряне.
Сравнението на резултатите от разтварянето на отделни апарати показва, че от практическа гледна точка моделирането на промените на pH на околната среда може да бъде по-лесно извършено на апарати тип 3 и 4. Апарат 3 позволява до пет промени в средата в автоматичен режим, предоставя широки възможности за симулираща хидродинамика на околната среда и по-малко взискателна към подготовката на средата: дегазацията на средата обикновено не е необходима, необходимият общ обем разтвор за разтваряне е по-малък, отколкото в системата на поточната клетка, която в отворен режим изисква непрекъснато подаване на прясна среда.
В случая на наблюдаваната формулировка няма значителни разлики между резултатите, получени на отделните устройства, което показва неговата устойчивост на промени в хидродинамиката и механичен стрес, на който тя ще бъде изложена в стомашно-чревния тракт.
Ключови думи: профил на разтваряне - апарат за разтваряне - толтеродин хидроген тартрат.
Тестът за разтваряне е предназначен да следи скоростта, с която твърдите и полутвърдите дозирани форми освобождават лекарството в течна среда, при контролирана температура и стандартизирани условия на границата между твърдото и течното. Методът на разтваряне играе ключова роля по време на разработването на лекарствената форма при избора на подходящи помощни вещества и избора на бъдеща технология, при тестване на качеството на продукта, а също така е инструмент за прогнозиране на поведението in vivo на лекарствената форма. Една от първите стъпки при избора на условия за изпитване на разтваряне е да се избере подходящ апарат, при който трябва да се вземат предвид няколко фактора, по-специално видът на лекарствената форма, разтворимостта на лекарството във водни разтвори във физиологичния диапазон на рН и други . Европейската фармакопея, 6-то издание (1а) понастоящем изброява четири вида апарати: кошница, бъркалка, апарат за връщане и циркулационна система.
Оборудването за кошници и бъркалки са най-разпространените в практиката досега, но те имат определени ограничения. Това са традиционни модели на затворени апарати, разтвореното лекарство остава в системата и се натрупва, за разлика от условията in vivo, където освободеното лекарство постепенно се абсорбира и градиентът на концентрацията се възстановява. Това се усложнява от някои технически недостатъци, например лекарствената форма може да плава на повърхността на средата, може да се придържа към дъното на контейнера или към филтъра и неравномерната хидродинамика в различните части на контейнера може да причини "конус" при дъното на контейнера. Промяната на рН на средата също е проблематична. И двете устройства са широко разпространени днес и, особено в областта на рутинния производствен контрол, позволяват използването на възпроизводими и валидируеми методи. Изборът между тези устройства обикновено зависи от дозовата форма: за меки желатинови капсули и скелетни таблетки се предпочита методът на кошницата (апарат 1), за дезинтегриращите таблетки използването на метода на смесване е по-често (апарат 2).
Напоследък, особено във фазата на разработване на решението, използването на по-нови типове апарати се разшири, а именно апарат 3 с връщащ цилиндър (т.нар. Bio-Dis) и апарат 4 - поток клетка.
Апарат 3 е подходящ за проверка на устойчивостта на дозирана форма към ефектите на силен механичен стрес. Този апарат, заедно с поточната система, предоставя значителни възможности за моделиране на промените в рН на организма, а оттам и за in vitro тестване на възможността за избор на среда за разтваряне в съответствие със съотношенията на in vivo тестовете. Една проста симулация на състояния на стомашно-чревния тракт включва способността да се тества последователно освобождаването на лекарството в шест различни среди, с постепенни промени на pH и симулиране на подходящи транзитни времена. Такова моделиране е от голямо значение не само за дозирани форми с контролирано освобождаване, но и за стандартни дозирани форми.
Rohrs и колеги (2) обобщават резултатите от измерванията на разтваряне на формулировки с модифицирано освобождаване на ибупрофен, адиназоламезилат, алпразолам и флурбипрофен на апарат тип 3. чието разтваряне се контролира чрез дифузия през неерозиращ филм. Хидродинамичните условия бяха променени чрез различни настройки на броя на потапянията и различните размери на порите на горните и долните сита, средата на разтваряне остана непроменена, така че може да се оцени влиянието на параметрите на устройството. Броят на потапянията е имал най-значителен ефект върху освобождаването от ерозиращата матрица, в случая на дифузионно контролираната матрица и в случая на пелети, съставът на разтварящата среда вероятно играе по-важна роля от параметрите на устройство.
Borst и сътр. (3) препоръчва използването на апарат 3 в случай на симулиране на преминаването на лекарствената форма през стомашно-чревния тракт, постепенно през среда със стомашно рН 1,5, след това 4,5 (горна част на червата), последвано от рН 6,9, след това 7,2 до 7,5. РН, моларност, йонна сила, вискозитет, концентрация на ПАВ може да варира в зависимост от избраната последователност. Условията на гладно и след хранене се симулират по различни начини, променяйки рН, времето на престой, но също така и интензивността на потапяне на връщащите ролки, например за симулиране на стомашни състояния на гладно от 10 - 15 dpm (потапяне в минута, брой потапяния в минута), за състояние след хранене 30 - 40 dpm.
Апарат 4 е особено изгоден за тестване на лекарства, съдържащи трудно разтворими лекарства, в допълнение към симулиране на промени в рН и по този начин полезност за дозирани форми с контролирано освобождаване. В система с отворен поток лекарството не се натрупва. Лекарството се елуира от поточната клетка със свежа среда и се симулира in vivo абсорбционен процес чрез поддържане на градиент на концентрация. Недостатъкът е, че не може да се постигне физиологичен, перисталтичен съответстващ механичен стрес, дозираната форма е защитена от механични влияния, изложена е само на въздействието на течаща среда с ниска хидродинамика.
Nicolaides et al. (4) тества разтварянето на таблетки троглитазон 200 mg върху този тип апарати и въз основа на получените резултати установява, че постигнатите стойности на отделеното количество от това трудно разтворимо липофилно вещество не достигат резултатите, съответстващи на в vivo измерени абсорбирани количества лекарство. Те идентифицираха недостатъчната хидродинамика на тази система като вероятна причина, която няма да позволи симулация на сегментарно смесване в тракта, нито симулация на ефекта от храносмилателните движения. Подобна причина за ниския профил на разтваряне в сравнение с условията in vivo е открита от Bonlokke et al. (5).
За разлика от това Sunesen et al. (6) установи корелация in vitro - in vivo за твърди желатинови капсули на даназол, използвайки този апарат и скорости на потока от най-малко 8 ml/min.
Други автори представят биорелевантни резултати, получени на апарат 4 при освобождаване на дозирани форми със забавено освобождаване, например Möller и Langenbucher (7) наблюдават зависимостта на освобождаването на аминофилин от pH in vitro, когато се измерва на апарат за поток, Emara et al. (8) измерени данни, водещи до корелация на резултатите in vivo и in vitro за формулировка с контролирано освобождаване, съдържаща лекарство винцинамин, чиято разтворимост зависи от рН. Разтварянето се извършва в симулирана среда (стомашна и чревна) с постепенна промяна на pH. Симулирането на промените в околната среда, включително промени в рН, времената на преминаване и ефекта от диетата върху физиологичните условия, също е описано от Klein et al. (9, 10), Dressman и Krämer (11) и други.
Съдържащата лекарството формула толтеродин хидроген тартрат, формула с удължено освобождаване с многократно освобождаване, приготвена с използване на полимер за забавяне на поливинилацетат Kollicoat® SR, беше изследвана като примерна проба. Дозираната форма е твърда желатинова капсула, съдържаща покрити пелети с 2 mg или 4 mg толтеродин хидроген тартрат. Толтеродинът е конкурентен специфичен антагонист на мускариновите рецептори, показан за лечение на признаци на спешност и/или често уриниране, включително уриниране, което може да се появи при пациенти с нестабилен пикочен мехур. Препоръчителната доза е 4 mg веднъж дневно, твърдите капсули с удължено освобождаване могат да се приемат независимо от приема на храна.
Целта на тази работа е да се оценят резултатите от разтварянето на дозираната форма с контролирано освобождаване на устройства за фармакопейно разтваряне тип 1, 3 и 4 от гледна точка на сравнението на сходството на измерените профили на разтваряне, както и от възможностите на споменатите устройства за симулиране на промяна.
приготвяне на пробата
Толтеродин хидроген тартрат (Zentiva) с качество, съответстващо на вътрешната спецификация и следните фармацевтични помощни вещества са използвани при приготвянето на пробите: като пълнител Specicel® 140 (смес от микрокристална целулоза, лактоза монохидрат и натриева карбоксиметилцелулоза, Prozesstechnik Calenber GmbH), вода, като Kollicoat® SR 30 D филмообразуващ полимер (30% водна дисперсия на поливинилацетат, стабилизиран с повидон и натриев лаурил сулфат, BASF Chemtrade GmbH), дисперсията на покритието включва пластификатор/пластификатор триетил цитрат (Verbellus) и талк ( Luzenac val Oxinose) и колоиден силициев диоксид (GRACE GmbH).
Лекарството постепенно се хомогенизира по метода на геометрично разреждане и смесване с пълнителя в хомогенизатора Kocka RV1 (KLIMATI - ČP). Сместа се пресява през сито с размер на отвора 1,0 mm. Хомогенната смес от лекарството и пълнителя се навлажнява в Diosna P25 (Dierks и Sohne) с пречистена вода. Получената пластмасова смес се екструдира през перфорираната матрица на екструдер Gabler DE-40-T. След това екструдатът беше сферонизиран в сферонизатор Gabler R-250. Пелетите се сушат в апарат с течен слой Glatt WSG CD 15. Полимерна мембрана, състояща се от дисперсия на Kollicoat SR 30 D в апарат с течен слой GPCG 3.1 (Glatt GmbH), се нанася върху активните пелети чрез техника на флуид на Wurster. Пелетите се пълнеха в капсули върху пълнител Zanasi AZ 5 (IMA ZANASI).
Аналитична оценка на пробите
Толтеродин водороден тартрат, референтен стандарт (Zentiva) и налични в търговската мрежа химикали калиев дихидроген фосфат p.a. (Microchem), натриев дихидроген фосфат монохидрат p.a. (Микрохимия), натриев хидроксид p.a. (Микрохимия), натриев хлорид p.a. (Микрохимия), солна киселина p.a. (Микрохимия), ацетонитрил R (Merck), 2-пропанол R (Merck), амониев дихидроген фосфат R (Riedel-de Haën), фосфорна киселина (Merck).
Пречистена вода R, Европейска фармакопея Ph.Eur.6 (1b) беше използвана за приготвяне на разтворите.
Скоростта на освобождаване на лекарството се наблюдава с помощта на фармакопейния апарат Ph.Eur.6, член 2.9.3. (1а).
1. Оборудване за кошници
Условия на изпитване: скорост на въртене на кошницата 100 об/мин, температура 37 ° C ± 0,5 ° C.
Устройство за разтваряне: офлайн система Vankel VK 7025 с перисталтична помпа и фракционен колектор VK 8000 (Varian, САЩ)
Среда за разтваряне:
а) 500 ml фосфатен буфер с рН 7,2.
б) 500 ml фосфатен буфер рН 6,8.
в) 500 ml фосфатен буфер рН 4,5.
г) 500 ml фосфатен буфер рН 4,5 с добавяне на NaCl.
д) 500 ml 0,01 mol/l разтвор на солна киселина, pH 2.
е) 500 ml разтвор на солна киселина, рН 1,5 с добавяне на NaCl.
ж) 500 ml 0,1 mol/l разтвор на солна киселина, pH 1.
Разтварянето продължи 20 часа. Проби за освобождаване на лекарството са взети след 1, 2, 3, 4, 6, 8, 16 и 20 часа.
з) 900 ml симулиран стомашен сок без пепсин рН 1,2 за 1 час, последвано от промяна на средата и продължаване на разтварянето в 900 ml симулиран базичен чревен сок pH 6,5 за 2 - 8 часа.
Общата продължителност на експеримента е била 8 часа, на всеки час се взема проба.
2. Апарат с връщащ цилиндър (т.нар. Bio-Dis)
3. Поточен апарат
Условия за изпитване: проточна клетка за таблетки с диаметър 22,6 mm, ламинарен поток 4 ml/min, температура 37 ° C ± 0,5 ° C.
Система за разтваряне: Sotax CE 7smart Flow-Through отворена система за разтваряне с керамична помпа и фракционен колектор (Базел, Швейцария)
Филтър: Стъклени микрофибърни филтри Whatman клас GF/F
Среда за разтваряне:
а) симулиран стомашен сок без пепсин рН 1,2 за 1 час, последван от симулиран основен чревен сок рН 6,5 за 2 - 8 часа.
Общата продължителност на експеримента е била 8 часа, на всеки час се взема проба.
Количеството освободено лекарство се определя чрез високоефективна течна хроматография (HPLC) съгласно PhEur.6, член 2.2.29. (1в) при 205 nm, като се използват следните хроматографски условия: С18 колона, 5; m; 125 x 4,0 mm, скорост на потока 0,8 ml/min, дължина на вълната 205 nm, фосфатен буфер подвижна фаза - ацетонитрил (1: 1).
Приготвяне на фосфатен буфер: 2,3 g амониев дихидроген фосфат се разтварят в 1000 ml вода и рН се регулира до 2,2 с фосфорна киселина.
Оборудване: течен хроматограф с детектор DAD, Varian, САЩ
Проба от разработката за подготовка беше подготвена съгласно описаната процедура. Профилът на разтваряне на лекарството се определя с помощта на апарат за кошници във физиологичен диапазон на рН 1.0 - 7.2 в разтвори за разтваряне а) - g). Подготовката на разтворите е описана в таблица 1. Измерените профили на освобождаване са показани на графики 1 и 2.
Използваната среда представлява рН, съответстващо на стомашно-чревния тракт, за някои от които йонната сила на средата също се увеличава чрез добавяне на натриев хлорид. Наблюдаваната дозирана форма показва лека зависимост на профила на разтваряне от рН на разтвора, но също така и от йонната сила на средата.
В следващия етап се предлага схема за промяна на рН на разтварящата среда от първоначално киселинно стомашно рН от 1,2 до по-високо чревно, представено от разтвор с рН 6,5. Разтварянето съгласно тази схема, която е най-простата симулация на условия на гладно, се извършва на три апарата за разтваряне, като се следи внимателно частта от профила на разтваряне, в която се освобождава значителна част от лекарството, приблизително 80%. И симулиран стомашен сок без пепсин (рН 1,2) за 1 час и симулиран основен чревен сок (рН 6,5) за 2 - 8 часа бяха използвани като среда за разтваряне и на трите устройства. Експерименталните условия за отделните апарати са описани в раздела Определяне на профилите на освобождаване. Измерените профили на разтваряне са показани на графика 3.
Профилите, измерени на отделните апарати, не се различават съществено, но от гледна точка на осъществимостта на промяна на pH, използването на апарат 3 с възвратен цилиндър изглежда най-практично. Проблемната промяна на pH е главно на апарата 1, поради взискателната работа с разтворителя за разтваряне, прекъсването на процеса на разтваряне и възможността за загуба на част от пробата чрез пускане на част от по-малки частици през ситовата кошница в разтварянето средно.
Впоследствие измерването на профила на разтваряне се извършва с множество промени на средата последователно в шест разтвори за разтваряне. Въз основа на литературните данни (9, 10, 11), средата е избрана с тяхното pH, симулиращо промените, описани за стомашно-чревната среда след хранене, т.е. j. първоначално рН в стомаха близо до 5, след това по-ниско рН в сравнение с гладуването в горната част на червата (5,0), повишаване на рН в долните части на червата (6,5 и 7,5) и накрая рН 5,8, симулиращо съотношенията в груби черва. За тази многократна промяна на разтворителен разтвор беше използван апарат 3 с връщаща ролка, който позволява до пет пъти промяна на средата. Измереният профил на разтваряне е представен на графика 4.
Оценката на процеса на разтваряне на отделни апарати показва, че от практическа гледна точка моделирането на промените в рН на околната среда е по-лесно да се приложи на апарати тип 3 и 4. Апарат 3 с връщащ цилиндър също изглежда практичен по отношение на могат да се регулират стойности за механично натоварване, съответстващи на натоварването, описано за стомашно-чревния тракт.
Апарат 3 е по-малко взискателен към подготовката на апарата, отколкото апарат 4: дегазацията на средата обикновено не е необходима и необходимият общ обем на разтворителя за разтваряне е по-малък, отколкото в отворена клетъчна клетъчна система с доставка на свежа среда. Апарат 3 позволява до пет промени на носителя в автоматичен режим, апарат 4 само двойно, t. j. заедно 3 различни среди.
Въпреки това, в случая на изследваната формулировка, няма значителни разлики между резултатите, получени на отделните устройства, което показва устойчивостта на дозираната форма по отношение на различна хидродинамика и механичен стрес, на които тя е изложена в GIT. Подобна устойчивост е желателна за формулировката със забавено освобождаване и за метода на разтваряне предполага, че наличното и разширено оборудване за кошници ще бъде достатъчно за рутинно изпитване.
В. Корманова, Б. Владовичова, В. Хубинова, Ж. Безакова, М. Виткова
1 Зентива, а. с. Хлоховец
2 Катедра по фармацевтична химия, Фармацевтичен факултет, Карлов университет, Братислава
3Dотдел за галенична фармация, Фармацевтичен факултет, Карлов университет, Братислава
В. Корманова, Б. Владовичова, В. Хубинова, Ж. Безакова, М. Виткова
Целта на нашата работа беше сравнението на профилите на разтваряне на толтеродин хидрогентартарат от дозирана форма с модифицирано освобождаване, използвайки трите типа фармакопейни апарати за разтваряне - кошница, бутален цилиндър и проточен апарат, както и оценка на осъществимостта на експерименти за разтваряне с обмен на медии.
Въз основа на резултатите от разтварянето, постигнати на тези апарати, можем да заключим, че смяната на средата е лесна за реализиране чрез използване на апарат с бутален цилиндър (тип 3) и проточен апарат (тип 4). Апарат 3 осигурява широки възможности за бъркане и промяна на средата пет пъти по време на изпълнението и в сравнение с проточния апарат е по-малко взискателен към подготовката на средата: деартацията обикновено не е необходима, общият обем на разтварящата среда е по-малък от този за отворена поточна система.
В случай на изследваната лекарствена форма не се наблюдават значителни разлики в профилите на разтваряне. Лекарственият продукт е устойчив на хидродинамични промени и механични сили, на които ще бъде изложен в стомашно-чревния тракт.
Ключови думи: профил на разтваряне - апарат за разтваряне - толтеродин хидрогентартарат.