Алкаптонурията е наследствено нарушение на метаболизма на ароматните аминокиселини фенилаланин и тирозин, при което поради дефектната активност на ензима хомогентинова киселина оксидаза тази киселина не се разгражда, натрупва се в организма и се екскретира в урината. Неговият полимер - охронотичен пигмент - импрегнира брадитрофните тъкани. Това е рядко заболяване, което засяга един на 19 000 пациенти у нас.
Клинични признаци
Алкаптонурията се характеризира с:
→ елиминиране на алкаптон,
→ наличие на хомогенизирана киселина в урината,
→ видими, функционално безвредни симптоми на очите и ушите,
→ деактивиране на промените в опорно-двигателния апарат.
История
Химичен анализ на алкаптонурична урина е извършен през 1891 г. от Wolkow и Bauman и те идентифицират вещество, наречено алкаптон, като хомогенна киселина. През 1895 г. Бауман и Франкел синтезират хомогенизирана киселина и доказват нейната химическа формула. Причинната връзка между алкаптонурия и охроноза е посочена през 1902 г. от Албрехт. През 1908 г. Гарод предположи, че метаболитно разстройство в смисъла на алкаптонурия е причинено от ензимен дефект и описа алкаптонурията като вродено метаболитно разстройство, което е все по-разпространено в някои семейства, най-вече в резултат на свързани бракове. La Du et al. r. 1958 г. потвърждава това предположение и доказва, че алкаптонурията липсва в черния дроб ензима хомогентинова киселина оксидаза.
Етиология и патогенеза
Фенилаланинът и тирозинът са прости циклични аминокиселини, съдържащи се в почти всички протеини. Те са източник на бензолното ядро, което човешкото тяло не може
синтезират. Техният метаболизъм се контролира от ензимната система. Превръщането на фенилаланин в тирозин се контролира от ензима фенилаланин хидроксилаза. В разстройството си фенилаланинът се натрупва в кръвта и се превръща във фенилпирувинова киселина. Екскретира се с урината и развива заболяване, свързано с олигофрения. Той е описан от Folling et al. като фенилпировидна имбецилност.
При алкаптонурия, тъй като активността на ензима хомогентинова киселина оксидаза е нарушена, хомогенатът не се разпада, натрупва се в тялото и се екскретира с урината. Той образува окислен полимер в тялото, който се съхранява под формата на синкаво-черни отлагания в тъканите (охроноза).
Повечето детски алкаптонури са в Словакия
Описаното от Garrod наблюдение на алкаптонурия е изследвано по-подробно от Hogben et. ал., който r. През 1932 г. те потвърждават, че е наследено по автозомно-рецесивен начин. Те установили, че около половината от засегнатите лица идват от семейни бракове. В световната литература първата голяма група пациенти с алкаптонурия и охроноза е изчерпателно обработена в монография през 1956 г. от Siťaj, Červeňanský, Urbánek. Чрез дедуктивен скрининг, фокусиран върху семейната поява на болестта и географския контекст, те откриват алкаптонурия в група от 102 индивида, членове на 15 семейства, от които 27 индивида имат охроноза. През годините 1956 - 1960 други засегнати семейства са регистрирали общо до 28 и по този начин броят на алкаптонуриците се е увеличил до 182, от които 43 са имали охроноза.
Техните проучвания са последвани от Sršeň et al. Те провериха 610 000 жители на Словакия и до 1996 г. регистрираха 204 пациенти с алкаптонурия, от които 106 деца на възраст под 15 години, което е най-голямата група педиатрични пациенти в света. Генерализираният скрининг, извършен при група от 509 192 новородени, разкрива честотата на алкаптонурия в Словакия при 1 от 19 000 индивида. В сътрудничество с Института за човешка генетика към университета във Вюрцбург и Института Пастьор в Париж те допринесоха за световните приоритетни резултати при картографирането на човешкия алкаптонуричен ген върху хромозома 3q.
Алкаптонурия се среща в популации от всички раси и етнически групи. Охронотичен пигмент е открит и в египетските мумии. Появата на алкаптонурия е рядка, но в световен мащаб. Разпространението на алкаптонурия в Централна Европа се оценява на един случай на милион население. В Северна Ирландия Stephenson et al. съобщава за три до пет случая на милион население. Повишената честота в Словакия се обяснява с факта, че пациентите идват от планински райони, където селището се е развило като генетични изолати с често кръстосване (бележка кръстосване - бележка). Трябва обаче да се отбележи, че активният метод за търсене на пациенти, който има традиция от над 50 години в Словакия и датира от първия случай, описан от Siťaj през 1947 г., също допринася за размера на досиетата.
Тъмна урина и черен пигмент
Първите симптоми на алкаптонурия се появяват при новородени. Урината им потъмнява във въздуха, оставяйки кафеникаво-черни петна по памперсите им. При контакт с алкален сапун петна се подчертават и не могат да се измият. Тъмната ушна кал се появява и след раждането. Симптомите на тъмната урина и ушната кал остават повече от единствените клинични прояви на алкаптонурия. Засега в организма, засегнат от това метаболитно разстройство, протича много по-сериозен процес. Окислителната полимеризация на хомогентизиновата киселина произвежда охронотичен пигмент, който се установява в брадитрофни тъкани (без кръвоснабдяване - бел. Ред.) И ги превръща в кафяво-черни. По принцип това е доброкачествен процес, който отдавна не се забелязва.
Първите признаци за премахване на защитата на охронотичния пигмент могат да бъдат открити чрез произволно изследване в предния сегмент на окото. Най-забележими са пигментните петна по склерата. Обикновено се появяват през третото десетилетие при две трети от пациентите с алкаптонурична охроноза. В по-напреднал стадий те са видими с просто око. При определяне на диагнозата авторитетната пикочна находка е характерна за алкаптонурията. Пациентите не търсят медицинска помощ при нарушения на зрението с изображение на алкаптонурия - те са без затруднения.
Едновременно с очните прояви, видимите охронотични промени се появяват и в ушите след десетата до 15-тата година от живота. Те се образуват незабележимо, бавно. На хрущяла можете да видите безболезнени, твърди, груби подутини, здраво свързани с основата и полупрозрачни през нежната кожа до тъмно-синьо-лилаво. В напреднал стадий понякога могат да възникнат деформации на ухото. Външният слухов проход е непроменен, ушната кал е тъмнокафява, тъпанчето е по-тъмно, със синкав оттенък. Пациентите могат да имат и по-тежко възприятие. Проявите на алкаптонурия в слуховия орган са характерни и често водят до диагностициране на заболяването.
Също типични за алкаптонуричната охроноза са промените на кожата, особено кафеникава или синкава пигментация на кожата под мишниците, по лицето, шията и ръцете, рядко по ноктите. Поради тяхната видимост те могат да бъдат важни за ранната диагностика на алкаптонуричната охроноза.
Охронотичният пигмент също се утаява върху вътрешните органи. В областта на сърдечно-съдовите системи това са миокардът и кръвоносните съдове. Въпреки това, при подробен анализ на 26 пациенти не са открити статистически значими миокардни нарушения, наблюдавано е само по-ранно начало на склеротични промени в аортата.
Болестта дегенерира гръбначния стълб и ставите
От клинична гледна точка най-сериозният процес протича върху ставите като т.нар охронотична артропатия. По същество това е дегенеративен процес с известен генезис с подчертана тенденция към увреждане. Гръбначният стълб е фокусът на клиничните прояви на охронотична артропатия от началото на заболяването. Първите субективни трудности се появяват в края на третото десетилетие. Според пола значителното преобладаване на мъжете спрямо жените е 2: 1.
Обективната находка разкрива изравняване на гръдната кифоза и лумбалната лордоза, лека скованост с тенденция към влошаване. Постепенно, в по-напреднал стадий, се наблюдава неравен контур на гръбначния стълб с нередовно изпъкване на остистите процеси и пълна анкилоза (скованост на заболяването на ставите в резултат на заболяване - бел. Ред.) На целия лумбален и гръден отдел на гръбначния стълб. Шийният отдел на гръбначния стълб запазва своята подвижност за относително дълго време, въпреки значителните скиаграфски промени. В напреднал стадий, гръбната флексия и ротационните движения са ограничени, с напреднала глава. В резултат на дегенеративни промени на плочите междупрешленните пространства се стесняват, което води до намаляване на общата телесна височина. След 20 години, понякога до 8 см.
Рентгеновото изследване разкрива характерното калциране на междупрешленните дискове на гръбначния стълб. Остеолитични и хиперпластични промени и вторично реактивно образуване на кости се появяват върху телата на прешлените. Образуват се остеофити (костни израстъци - бел. Ред.) И понякога дори масивни костни мостове. На плочите в ранните етапи се образуват кухинни образувания (т.нар. Вакуумно явление). Понякога се открива калцификация в областта на лигаментите между остистите израстъци. Фрактури на поротични прешлени са установени рядко, от друга страна, удебеляването на костната структура не е необичайно.
Докато всички пациенти с охронотична артропатия са засегнати от гръбначния стълб, периферните стави са засегнати често, но не задължително. Въз основа на анализа на 26 пациенти с охронотична артропатия може да се твърди, че малките стави обикновено се „щадят” и големите стави се засягат в следния ред: колене (64%), рамене (42,3%) и тазобедрени стави (34,6% ).
Находката в областта на коляното по същество е артритна. Той се различава от геноидния остеоартрит по по-ранно начало (средно на 39 години), по-бърза прогресия и по-големи деформации. Синовиалният излив има невъзпалителен, дразнещо-дегенеративен характер. От нозографска гледна точка е значително откриването на хистиоцити с кафяво-виолетови до синьо-черни цитоплазматични включвания, за които може да се приеме, че представляват фагоцитиран охронотичен пигмент. На рентгенова снимка. Изображението показва подобни промени в охронотичната артропатия, както при остеоартрит, находката често е асиметрична. Характерна особеност е образуването на хлабави калцирани и вкостенени тела с големината на грах и по-големи, различни форми. Това е охронотична хондроматоза. Рядко се откриват тесни ивици от калцирани меки части на крайниците. Основната разлика между гениталния остеоартрит и охронозата на коляното е в по-бързата прогресия и по-напредналите констатации във връзка с възрастта на охронотика.
В областта на раменните стави се появяват болезнени епизоди на периартропатия в ранните етапи на охронозата, които вероятно са свързани с отлагането на пигментни и варови отлагания в ротаторните сухожилия. Движението постепенно се намалява поради прибиране на ставната капсула, разрушаване на хрущяла и съседните костни структури.
Тазобедрените стави са засегнати само в по-късните етапи на охронозата. Курсът е по-бърз, отколкото при конвенционалната коксартроза и води до почти пълно ограничаване на подвижността.
Относно рентгена. изследването разкрива картина на тежка, при някои пациенти дори деструктивна коксартроза.
Диагностика
Диагнозата алкаптонурия се основава на откриването на хомогентизова киселина в урината. Не се среща в урината на здрав човек. Лабораторните доказателства за хомогентизиновата киселина се основават на нейните редуциращи свойства. Разтворът на Фелинг, използван при диабет, се е доказал на практика. Докато диабетната урина дава тухленочервена утайка с разтвора на Фелинг, алкаптонуричната урина става сиво-черна при добавяне на разтвора на Фелинг. Хроматографски методи се използват за точно определяне на присъствието на хомогенизирана киселина в урината.
Диагнозата на охронозата се основава на откриването на пигментирани петна по очните структури, върху сиво-синьото полупрозрачно оцветяване на ушите и кожата в подмишницата и на рентгеновата снимка. находки на калцирани междупрешленни дискове. В по-напредналия стадий на заболяването нередовните изпъкнали остисти процеси на гръдния и лумбалния отдел на гръбначния стълб са типични за охронотичната артропатия, а откриването на пигментирани включвания в синовиалните изливни клетки е специфично.
Терапия
Тъй като каузалното лечение на алкаптонурия все още не е налично, терапевтичните интервенции са по същество в три посоки: намаляване на отделянето на хомогенна киселина с урината, намаляване на охронозата и терапевтично-превантивни интервенции за засягане на охронотичната артропатия.
За да се намали образуването на хомогентизинова киселина и отделянето й с урината, през последните десетилетия са изпробвани различни диетични интервенции, витамини, хормонални и други препарати с неопределен и в някои случаи само преходни ефекти. По отношение на усилията за намаляване на производството на охронотичен пигмент и по този начин намаляване на риска от охроноза с нейните вредни последици, особено в опорно-двигателния апарат, се приписва положителният ефект на витамин С. Това се показва от благоприятните резултати от експериментална работа и клинични проучвания . Все още обаче липсва дългосрочно последващо клинично проучване за изясняване на този проблем.
Терапевтичните и превантивни интервенции, насочени към въздействие върху охронотичната артропатия, по същество са същите като тези, използвани при лечението на дегенеративни заболявания на гръбначния стълб и ставите на крайниците. Прилагат се нестероидни антиревматични лекарства, физиотерапия, балнеолечение с рехабилитация, предотвратяват се деформации и се извършват ревмохирургични процедури при необходимост.
Много е важно да се изследват всички новозаловени деца с алкаптонурия, тяхното постоянно наблюдение, диета и начин на живот, правилният избор на спорт и особено подходящата работа. В тази връзка научните изследвания и практическите дейности на работната група на проф. Хорнет в Медицинския факултет на Карловия университет в Мартин. За деца с алкаптонурия той препоръчва леко намаляване на дневния прием на протеини, богати на фенилаланин и тирозин, прилагането на аскорбинова киселина, допълнена с витамини Е, А и селен. Освен това той препоръчва режим за спестяване на ден, който спестява големи стави и гръбначен стълб, както и съответния избор и изпълнение на работата.
Соматичната генна терапия преминава от фазата на моделни експерименти към етапа на клинично приложение при хора и може да се надяваме, че тя ще бъде въведена в бъдеще при лечението на алкаптонурия.
проф. MUDR. Йозеф Ровенски, д-р, FRCP; MUDr. Д-р Ричард Имрих; док. MUDr. Тибор Урбанек, CSc.