елементи
- Генетика на болестите
- Хематологични заболявания
- педиатрия
абстрактно
Наблюдавахме новородено с тежка тромбоцитопения и оценката на новородената имуно-медиирана тромбоцитопения и вродени инфекции беше отрицателна и констатациите на костния мозък бяха в съответствие с вродената амегакариоцитна тромбоцитопения (CAMT). Геномният микрочип идентифицира микроделеция при 21q22.11, включително гена RUNX1. Напоследък се съобщават два подобни случая, но с вродени аномалии, които не са налице в нашия случай. Предполагаме, че заличаването на 21q22, което води до хаплоинсуфициентност на RUNX1, може да доведе до CAMT-подобен фенотип с различни асоциирани аномалии в зависимост от това кои съседни гени отсъстват или се нарушават.
Ако се установи тежка тромбоцитопения при здрав новородено, неонатална алоимунна тромбоцитопения е вероятна, въпреки че има редица други възможности. 1, 2 Увеличеният среден обем на тромбоцитите (MPV) е често срещан при имуно-медиирани новородени тромбоцитопении, както и при други предполагаеми тромбоцитопении, поради ускореното производство на тромбоцити, придружаващо разрушаването на тромбоцитите. 3
Оценихме термина новородено с тежка тромбоцитопения и нормална MPV. Проучванията изключват новородената алоимунна тромбоцитопения, инфекции с TORCH (токсоплазмоза, други, рубеола, цитомегаловирус, херпес симплекс) и бактериален сепсис, а аспиратът на костния мозък съответства на вродената амегакариоцитна тромбоцитопения (CAMT). Геномният микрочип идентифицира конститутивна микроделеция на хромозома 21q22.11, съдържаща RUNX1, ген, за който е известно, че причинява определени мутации, които причиняват фамилна тромбоцитопения. 4, 5, 6, 7, 8
случай
Новороденото е доставено вагинално на 39 и 5/7 гестационна седмица на омъжена 24-годишна здрава, рубеола имунна, HIV отрицателна, GBS отрицателна, кавказка майка без скованост и без фамилна анамнеза за тромбоцитопения. Резултатите на Апгар бяха 7 и 9 (след 1 и 5 минути). Теглото при раждане е 2523 g (3-ти персентил), дължина 47 cm (3-ти процентил) и OFC (тилна челна обиколка) 34 cm (10-ти процентил). Главата, очите, ушите и носът изглеждаха нормални. Предният фонтан беше отворен, мек и плосък. Отбелязан е лек дихателен дистрес и допълнителен кислород (40%) се прилага през кабинета. Съобщава се за широко разпространен петехиален обрив, който индуцира брой на тромбоцитите от 9000 μl -1 с MPV от 8.5 fl. Останалите елементи на CBC бяха в референтния възрастов диапазон. 9 Поради тежка тромбоцитопения, новороденото е транспортирано до третична грижа на NICU (отделение за интензивно лечение за новородени).
След пристигането си в NICU, той не е имал видимо безпокойство или очевидни малформации, различни от симетрично забавяне на растежа и голям петехиален обрив без натъртване. Ръцете и предмишниците му изглеждаха нормални. Интравенозно се прилагат антибиотици със съмнение за бактериална инфекция. След първите няколко часа не се изисква допълнително приложение на кислород. През първите 3 дни кръвната култура беше стерилна и лечението с антибиотици беше спряно. Културата на урината за цитомегаловирус е отрицателна, както и бързите диагностични тестове за херпес симплекс и титри за токсоплазмоза, цитомегаловирус, рубеола и херпес. Ехокардиограмата беше нормална, както и ултразвуковото изследване на главата.
Броят на тромбоцитите остава -1 при нормален MPV (диапазон 8 - 10, 10 fl) и трансфузия на тромбоцити (случаен донор, облъчен и левкоредуциран, 15 ml kg -1) е прилаган на 2 и 14 ден, всеки от които води до увеличаване на тромбоцитите броят на стъпки от> 50 000 μl -1 с постепенно намаляване до стойностите преди трансфузия за 3-4 дни. Панелът на майчините антитромбоцитни антитела е отрицателен. Кръвните филми съответстват на автоматизиран брой тромбоцити и показват умерени тромбоцити с нормален размер с нормална морфология. Не са провеждани изследвания на функцията на тромбоцитите. Аспиратът на костния мозък, получен от пищяла на 18-ия ден от живота, е клетъчен и е подходящ за оценка. Целият спектър на еритроидно и миелоидно съзряване присъстваше без диспоетични признаци. След обширно сканиране е идентифициран само много рядък мегакариоцит с нормална ядрена лобулация и цитоплазмена гранулираност.
На 9-ия ден от живота беше извършен анализ на хромозомни микрочипове на цели геноми, използвайки методологията и софтуера на Affymetrix (Genotyping Console и Chromosome Analysis Suite, Affymetrix, Санта Клара, Калифорния, САЩ). Комплектът съдържа повече от 2,1 х 106 маркера в целия геном. На хромозома 21 е идентифициран микродеон, съдържащ сегмент от 3,1 Mb от 21q22.11 до 21q22.12, което показва частична монозома за този регион. Изтритата област включва RUNX1 (по-рано участвал в тромбоцитопения), CLIC6, RCAN1 и ITSN (по-рано участвал в умствена изостаналост) 10 и KCNE1 (по-рано участвал в кардиомиопатия). 11.
Изследване с магнитен резонанс в мозъка е проведено на 14-ия ден от живота поради лошо хранене на зърната. Тълкуването беше интерпретирано като нормална структура, но вероятно съдържаше разпръснати огнища на кървене. Той е бил видян от детски офталмолог, който не е открил аномалии. Екранът за странично изслушване се провали и след това не успя два пъти да тества реакцията на слуховия мозъчен ствол, с модел, съвместим с ненормално централно провеждане на звукови стимули, по-ненормално отдясно, отколкото отляво. По време на изписването от дома, в деня на живота 27, той все още нямаше добри зърна, изискваше хранене със стомашна сонда за около 20% от дневния обем на хранене и имаше двустранни тен хернии. При освобождаване броят на тромбоцитите е 75 000 μl -1, а MPV е 9,7 fl.
На 2-месечна възраст той беше повторно хоспитализиран за хернирафия под обща ендотрахеална анестезия за големи двустранни ингвинални хернии. Преди операцията той получи кръвопреливане на тромбоцити без прекомерно кървене по време или след операцията. По време на тази хоспитализация случайно се съобщава за лека дисплазия на тазобедрената става. Той беше видян в нашата детска хематологична клиника през втория и четвъртия месец. Етапите на нейното развитие са забавени; наддаването на тегло е слабо (средно 11 g на ден), има сериозни изоставания в главата и се съобщава, че е много мрачно. Той имаше очевидна силна отвращение към зърната си и прекара почти цялото хранене през назогастрална сонда. Броят на тромбоцитите е 56 000 μl -1, а MPV е 9,6 fl.
дискусия
Алоимунната новородена тромбоцитопения е сравнително честа диагноза при новородени, които имат тежка тромбоцитопения, но иначе изглеждат добре. 1, 2, 3 Майчините автоимунни нарушения също могат да доведат до новородена тромбоцитопения, но броят на тромбоцитите обикновено не е толкова нисък, колкото в този случай. Въпреки това, при пациента, за който съобщаваме, нормален MPV, адекватен първоначален отговор на кръвопреливане на тромбоцити със случаен донор и способността да се поддържа този отговор в продължение на няколко дни, заедно с липсата на майчини антитромбоцитни антитела, доведоха до много често срещана имунна етиология. малко вероятно. Атипична неонатална алоимунна тромбоцитопения при нашия пациент е и неговото симетрично вътрематочно забавяне на растежа, загуба на слуха, ингвинална херния и лошо хранене на зърната.
CAMT (OMIM No. 604498), синдром на рядка мозъчна недостатъчност, има тромбоцитопения и аспират на костния мозък, подобно на нашия пациент, с липсващи или малко мегакариоцити, но с нормални еритроидни и гранулоцитни елементи. 12, 13 Повечето новородени с CAMT нямат други вродени малформации и е установено, че имат хомозиготни или комбинирани хетерозиготни мутации в гена на c-MPL тромбопоетинов рецептор, разположен в хромозома 1. 12, 13 Не всички новородени с CAMT фенотип обаче имат c- MPL. Всъщност Geddis 13 заявява, че някои новородени, класифицирани като пациенти с CAMT, нямат известна мутация и че някои от тези пациенти имат незначителни дисморфични свойства. Предполагаме, че пациентът, за когото говорим, е един такъв пациент и би могъл да бъде класифициран като подтип CAMT поради микроделеция de novo, включваща RUNX1 и околните гени. Може би тези околни гени участват в забавяне на симетричния растеж, загуба на слуха, херния и лош прием на храна.
Katzaki et al. 14 от Сиена наскоро изследваха 12 деца със синдромна тромбоцитопения и умствена изостаналост с микроделеции в района 21q22.11. Също така кликнете върху et al. 15 от Сиатъл наскоро съобщиха за новородено с делеция в района, което е проявило тромбоцитопения и множество вродени аномалии, включително Тетрология на Фало, анемия и забавяне на развитието. Melis et al. 16 наскоро описва случай на 3-годишен пациент със сложни вродени сърдечни заболявания, тромбоцитопения и умствена изостаналост с перицентрична инверсия на хромозома 21, където RUNX1 не е отстранен, но е хипотезиран, че неговите регулаторни области са нарушени.
Механистичното обяснение на тромбоцитопенията при пациенти с хаплоинергия към RUNX1 не е напълно ясно. Aneia и сътр. 17 демонстрира, че RUNX1 е транскрипционен регулатор на тромбоцитен фактор 4 (обилен протеин, съхраняван в тромбоцитни алфа-гранули). Jalagadugula et al. 18 показа, че леката верига на миозиновите тромбоцити е директна цел на RUNX1. Следователно, липсата на RUNX1 иРНК в мегакариоцитите може да повлияе неблагоприятно върху производството на тромбоцити по много начини.
MPV може да бъде просто средство за класифициране на новородената тромбоцитопения; 19 малки тромбоцити при мъжете показват WASP мутации на Xp11.23, които водят до синдром на Wiscott-Aldrich (OMIM # 300392) или Х-свързана тромбоцитопения (OMIM # 313900). Много големите тромбоцити често са резултат от ускорено унищожаване на тромбоцитите, както при неонаталната алоимунна тромбоцитопения, но те се срещат и при различни фамилни синдроми на тромбоцитопения, като Бернар Сулие (OMIM No. 231200), разстройство, свързано с MYH208 (OMIM). заболяване тип IIB. Тромбоцитите с нормални размери са типични за мутациите на CAMT и RUNX1 и се срещат и при тези с явни ортопедични малформации на рамото, като TAR (тромбоцитопения и липсващи радиуси) и ATRUS (амегакариоцитна тромбоцитопения с радио-лакътна синостоза). 20.
Тежката тромбоцитопения не е необичаен проблем в неонатологията. 21 Въпреки че в повечето такива случаи има различни видове потребителска тромбоцитопения с очевидна причина, някои от тях са вродени и загадъчни. Въз основа на настоящия ни доклад и нарастващия брой подобни случаи 14, 15, 16, ние предлагаме да се наблюдава вродена тромбоцитопения при новородени с малформации извън рамото, като MPV е нормално, трябва да се наблюдават микроделеции в 21q, включително гена RUNX1 основни аспекти. Тъй като са известни други случаи с 21q микродеони, корелацията между наблюдаваните дисморфични черти и точните гени, изтрити или прекъснати, може да доведе до откриването на функцията на някои от тези гени.