Настоящи възможности за лечение на хепатореналния синдром

медицински

Съвременни възможности в терапията на хепатореналния синдром

1Miroslav ŠAŠINKA, 2Štefan HRUŠOVSKÝ, 1Katarína FURKOVÁ, 1Ivo TOPOLSKÝ

Лек Обз, 60, 2011, 7-8, стр. 315-322.

Хепатореналният синдром (HRS) има много синоними - чернодробна нефропатия, циротична бъбречна недостатъчност, функционална/хемодинамична бъбречна недостатъчност. Това е специфична животозастрашаваща форма на функционална остра бъбречна недостатъчност при пациенти с тежко чернодробно заболяване, най-често цироза/фулминантна чернодробна недостатъчност, при която конкретната причина за бъбречна недостатъчност не може да бъде ясно установена и няма ясни клинични, лабораторни или структурни доказателства на бъбречна недостатъчност. Характеризира го

• вазодилатация в спланхничното легло и вазоконстрикция на артериите и артериолите в бъбречното легло,

• намален ефективен артериален обем и

• потенциално намален сърдечен дебит.

Характерът на острата бъбречна недостатъчност при HRS е функционален, структурни промени в бъбреците липсват или са само леко видими, бъбречната вазоконстрикция води до намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, но функцията на тубулите се запазва дълго време. Намаляването на бъбречния кръвен поток засяга предимно кората (може да бъде открито чрез радионуклидно изследване или ангиография) и е типично за HRS. Това всъщност е прехвърляне на кръв от кората към медуларната медула (4, 14, 24).

Според клиничните и прогностични критерии се разпознават 2 форми на хепатореналния синдром (17). Тип 1 (прогресивен тип хепаторенален синдром) често предизвиква инфекция, напр. спонтанен бактериален перитонит (до 25%), по-чест при алкохолна цироза на черния дроб, много по-прогностичен, гломерулната филтрация намалява с 50% или повече в рамките на 2 седмици, разредената хипонатриемия и промените в серумните електролити са често срещани и имат практически 100% смъртност. В допълнение към бъбречната недостатъчност, функцията на други органи - сърце, мозък, черен дроб и надбъбречни жлези - също е силно нарушена.

Тип 2 има по-малко турбулентен ход, характеризира се с бавна прогресия на намалена бъбречна функция, повтарящи се асцити, устойчиви на диуретици и има по-ниска смъртност. При тип 1 практически единственото възможно лечение е ортотопната трансплантация на черен дроб; при тип 2 съвременната фармакотерапия, комбинирана с трансжугуларна интрахепатална портовенозна шунка и някои методи за елиминиране може да бъде поне временно успешна. Средната преживяемост за тип 1 е само 2 - 4 седмици, за тип 2 е 6 месеца (3, 4, 15). Някои автори смятат, че те не са видове едно и също заболяване, но че това са две отделни различни заболявания (3).

Много медиатори се формират в патогенезата на HRS (фиг. 1) в резултат на портална хипертония (таблица 1) (фиг. 2). Основно вазодилататорните медиатори (особено азотен оксид, NO) предизвикват промени в системната артериална циркулация със спланхнична вазодилатация, последвани от бъбречна вазоконстрикция и намален бъбречен кръвоток. Понастоящем, за да се обясни патогенезата на HRS, има три хипотези, респ. се приемат три групи етиопатогенетични фактори (фиг. 3) (3, 4, 19).

Фигура 1. Патогенеза на хепатореналния синдром. cAMP - цикличен аденозин монофосфат, RAAS - ренин-ангиотензин-алдостеронова система

Фигура 1. Патогенеза на хепатореналния синдром

Таблица 1. Хормони и хуморални фактори, участващи в патогенезата на хепатореналния синдром

Таблица 1. Хормони и медиатори в патогенезата на хепатореналния синдром

Ренин-ангиотензин-алдостеронова система Брадикинин

Бъбречни ейкозаноиди (простагландини - PGE, простациклин, тромбоксани - TxA2, изопростани) Азотен оксид, NO

Активирана симпатикова нервна система Atrium natriuretic peptides

Норадреналин Бактериални ендотоксини

Фигура 2. Дисбаланс на спланхничните вазодилататорни и вазоконстриктивни механизми в патогенезата на хепатореналния синдром. PG - простагландини, Tx - тромбоксани, LT - левкотриени

Фигура 2. Дисбаланс между спланхничните вазодилататорни и вазоконстрикторни механизми в патогенезата на хепатореналния синдром

Фигура 3. Три възможни механизма на хепатореналния синдром

Фигура 3. Три възможни механизма в произхода на хепатореналния синдром

1. По-малко кръв постъпва в бъбреците и доставката на кислород е недостатъчна и следователно бъбреците активират компенсаторни вазоконстриктивни механизми, особено симпатиковата нервна система, ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) и повишената секреция на аргинин вазопресин (ADH).

2. Цирозата на черния дроб директно причинява хипоперфузия на бъбреците. Експериментални изследвания сочат хепатореналния рефлекс, който регулира притока на кръв от черния дроб към бъбреците, респ. Смята се, че здравият черен дроб е вероятно да произвежда фактор (и), който причинява бъбречна вазодилатация и този фактор (фактори) липсва при цироза.

3. Сърдечната дисфункция при чернодробна цироза напоследък се обвинява като основен патогенетичен механизъм. При хронична хепатопатия сърцето не е в състояние да компенсира спланхничната и системна вазодилатация чрез увеличаване на сърдечния дебит, бъбречният кръвоток става недостатъчен и се развива функционална бъбречна недостатъчност.

Диагнозата HRS се поставя след изключване на други причини за остра бъбречна недостатъчност и използване на диагностичните критерии в Таблица 2 (11, 22, 24).

Таблица 2. Диагностични критерии за хепатореналния синдром

Таблица 2. Диагностични критерии за хепатореналния синдром

1. Хронично/остро чернодробно заболяване с портална хипертония (цироза с асцит, чернодробна недостатъчност) 4. Няма намаляване на серумния креатинин дори след 2 дни след прекратяване на приема на диуретици и разширяване на обема с албумин * или след инфузия от 1,5 l/1,73 m2 от физиологичен разтвор

2. Концентрация на серумен креатинин> 136 µmol/l

(> 1,5 mg/100 ml) или гломерулна филтрация

UNa 8 седмици преди трансплантацията (14).

Пациентите, които са имали бъбречна недостатъчност преди чернодробната трансплантация, са имали по-лоши резултати от чернодробната трансплантация и са се влошили с продължителността на бъбречната дисфункция преди трансплантацията. Консервативното лечение на HRS преди чернодробната трансплантация също може да повлияе положително на резултатите от трансплантацията, което значително увеличава стойността на лекарствената терапия на хепатореналния синдром. Поради тежката прогноза и бързата прогресия на HRS тип 1, тези пациенти са поставени в горната част на списъка на чакащите за трансплантация.

2. Трансюгатният интрахепатален портосистемен шънт (TIPS) може да намали порталната хипертония, да подобри бъбречната функция и да удължи преживяемостта при пациенти с напреднала чернодробна цироза и асцит. Под рентгеновите лъчи се вкарва шунт (фиг. 4) под формата на малък стент между порталната и чернодробната вени. контрол - катетърът се въвежда през вътрешната югуларна вена/феморалната вена в чернодробната вена. Това създава портосистемна връзка, като по този начин олекотява портокавалната система, намалява активността на ренин-ангиотензиновата система и симпатиковата нервна система и подобрява бъбречната функция. Трансгугуларният интрахепатален портосистемен шънт ефективно намалява налягането в порталната вена, като по този начин отменя хепатореналния рефлекс, намалява активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и симпатиковата нервна система.

Фигура 4. Трансюгатен интрахепатален портосистемен шънт (TIPS)

Фигура 4. Трансгугулен интрахепатален портосистемен шънт (TIPS)

В сравнение с пациентите с HRS без TIPS, въвеждането му удължава статистически значително по-дългата преживяемост (5). След въвеждането на шанта, 81% от пациентите оцеляват в продължение на 3 месеца, 48% в продължение на 12 месеца и 35% в продължение на 18 месеца, което означава значително подобрение в сравнение с пациенти без избягване (само 10% оцеляват след 3 месеца) (24).

Въвеждането на TIPS е подходящо при пациенти с HRS тип 1 и при пациенти от тип 2, които не са показани за чернодробна трансплантация. Brensing et al. оценява ефекта на TIPS при 14 пациенти с HRS тип 1 и 17 пациенти с HRS тип 2. След въвеждането на TIPS се наблюдава намаляване на налягането на вена порта, намален серумен креатинин и урея, повишен креатининов клирънс, екскреция на натрий и диуреза в и двете групи. Подобрението не настъпва веднага след въвеждането на TIPS, обикновено се проявява постепенно в продължение на 4-6 седмици и рисковете от въвеждането му също трябва да бъдат взети под внимание.

Изкуствена чернодробна поддръжка (MARS, Prometeus, SPAD)

MARS (Молекулярна адсорбентна рециркулираща система) използва принципа на албуминовата диализа (фиг. 5) (10). В първата стъпка кръвта на пациента се прекарва през MARS-потоков филтър и се диализира с 20% разтвор на албумин. Мембраната във филтъра позволява трансфер на вещества между албумин в кръвта и албумин в диализния разтвор до молекулен размер 50 kD. Преходът е възможен по-специално от разликата в концентрациите на албумин от двете страни на мембраната. Свързаните токсини от албумин, които не могат да бъдат отстранени чрез стандартна диализа, се отстраняват в две адсорбционни колони, като едната съдържа активен въглен и се използва за отстраняване на неполяризирани вещества (например мастни киселини), другата съдържа йонообменник и служи за отстраняване на йонизирани молекули (напр. билирубин). Една процедура обикновено отнема 6-8 часа. Кръвта и плазмата на пациента изобщо не влизат в пряк контакт с адсорбционните колони, дори с диализния разтвор, така че методът MARS е много по-щадящ и по-безопасен за пациента, отколкото напр. класическа хемоперфузия и може да се използва и при пациенти с най-ниска възрастова и тегловна група.

Фигура 5. Схема на системата MARS (10)

Фигура 5. MARS система

Методът MARS премахва водоразтворимите вещества (амоняк, урея, креатинин) и свързани с албумин вещества в HRS. Системното съдово съпротивление се увеличава, кръвното налягане се увеличава, сърдечният индекс се коригира, бъбречният кръвен поток се увеличава, активността на плазмения ренин намалява, диурезата се увеличава. Mitzner et al. извърши проспективно рандомизирано проучване при 13 пациенти с HRS (8 лекувани с MARS, 5 стандартни). Пациентите, лекувани с MARS, показват значително подобрение на преживяемостта в сравнение с групата пациенти, лекувани със стандартна терапия, комбинирана с хемодиална филтрация. MARS стана част от лечението на пациенти с HRS тип 1 (17).

Prometeus е сравнително нова система, която използва фракционирани техники за разделяне и адсорбция на плазмата. Албуминовата фракция се филтрира през протеинопропусклива мембрана, която разделя албумин, свързани с албумин вещества и по-малки молекули (200 ml (8-50/g/min). При 83% от пациентите, диуреза, екскреция на натрий и неговата серумна концентрация, креатининов клирънс, средно артериално налягане, плазмена активност на ренин и концентрация на алдостерон Болката в гърдите и левокамерната хипокинезия изисква двама пациенти да прекратят лечението за 24 часа (2).

Ефикасността на норадреналина е статистически равна на тази на терлипресин, и двете лекарства се комбинират с албумин, страничните ефекти са сходни, но лечението с норадреналин е значително по-евтино. Резултатите все още са обнадеждаващи и норадреналинът изглежда безопасна и ефективна алтернатива на вазопресиновите аналози при HRS терапия (14).

2. Midodrine е орален β-адренергичен агонист, който предизвиква свиване на съдовата гладка мускулатура с подчертан вазоконстриктивен ефект. Ефектите му върху HRS обаче все още не са убедителни. Прилаган е в доза 7,5 - 12,5 mg 3x/24 h, респ. 5 - 15 mg 3x/24 h в комбинация с октреотид и албумин. Скаген и сие. сравнява резултатите от това лечение при 75 пациенти с HRS тип 1 или 2 с резултатите при 87 пациенти, лекувани без мидодрин. В групата с мидодрин се наблюдава статистически значимо подобрение в гломерулната филтрация и по-висока средна преживяемост (23). Midodrine изглежда потенциално ефективно лекарство при хепатореналния синдром. В комбинация с октреотид и ev. дори с албумин може да удължи преживяемостта, успешно да прехвърли пациента през периода на чернодробна трансплантация; препоръчва се специално за HRS тип 2. Особено предимство е пероралното му приложение (14).

3. Октреотидът е мощен аналог на соматостатин, намалява порталната хипертония и индуцира вазоконстрикция в спланхничната област чрез свиване на съдови клетки на гладката мускулатура и инхибиране на синтеза на глюкагон. Октреотид в доза 50/g/h в комбинация с албумин (50 g /

24 h) при 43 пациенти с HRS не са се представили значително по-добре от плацебо при серумен креатинин, плазмена ренинова активност, алдостерон и глюкагон (14). Октреотидът се понася добре, лечението не е имало значителни странични ефекти, но не е имало значително по-благоприятен ефект от плацебо нито като монотерапия, нито в комбинация с други лекарства. Днес октреотид се препоръчва само като добавка при пациенти с кървене от варикоза на хранопровода, респ. в комбинация с мидодрин.

1. Допаминът стимулира както адренергичните, така и допаминергичните рецептори. Той ефективно увеличава бъбречния кръвоток (вече при дози 1 - 5/g/kg/min) и намалява бъбречно-съдовото съпротивление и следователно теоретично трябва да бъде подходящ за лечение на хепатореналния синдром. Въпреки това, в терапевтични проучвания, използването на допамин в HRS, самостоятелно или в допълнение към други лечения, не успя да предизвика никакви статистически значими промени в крайните точки (13, 19).

2. Фенолдопам е по-нов допаминов агонист. Бриенца и сие. той е използван в доза от 0,1/g/kg/min с допамин в доза от 2 µg/kg/min в известно проучване при 100 критично болни пациенти с тежко бъбречно увреждане. Фенолдопам причинява значително намаляване на серумния креатинин (6). При пациенти с алкохолна цироза и асцит причинява намаляване на средното артериално налягане, но не е в състояние да промени бъбречния кръвоток, диурезата или екскрецията на натрий. Следователно фенолдопам не е подходящ като единственото лекарство в HRS терапията, но ефикасността му в комбинация с други вазоконстриктори трябва да бъде проучена.

Ендотелин-1 играе важна роля в патогенезата на HRS, неговите концентрации са повишени в HRS и той действа като ефективен вазоконстриктор на бъбречните съдове. Поради това може да се очаква, че антагонистите на ендотелин-1 намаляват бъбречно-съдовото съпротивление и подобряват бъбречния кръвоток. Тезосентан е изпробван, но не е ефективен и, обратно, лекарството има сериозни нежелани реакции (олигурия, артериална хипотония, повишаване на серумния креатинин). Съобщава се за успехи с антагониста на ендотелин А рецептора (BQ123), но броят на пациентите е малък и лекарството изисква валидиране. Днес монотерапията с ендотелин-1 антагонист не се счита за подходяща в HRS, а се смята за доста вредна.

Атриум натриуретични пептиди, напр. уродилатин, респ. незиритид (В-тип натриуретичен пептид), индуцират натриуреза и регулират циркулационния обем, поради което се очаква те да бъдат успешни при лечението на хепатореналния синдром. Уродилатинът повишава отделянето на натрий в урината и диурезата при чернодробна цироза, но не успява да спре, респ. подобряване на хода на остра бъбречна недостатъчност. Следователно натриуретичните пептиди не се препоръчват при лечението на HRS днес (8).

1. Инхибиторите на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE-I) и антагонистите на рецепторите на ангиотензин II (ARB) намаляват налягането в порталната вена, но не успяват значително да подобрят бъбречната функция при HRS. Дори бъбречната функция се влоши след саралазин (14, 19).

2. Аденозиновите антагонисти (теофилин, FK352) блокират бъбречните аденозин-1 рецептори, които при активиране причиняват задържане на сол и вода и бъбречна вазоконстрикция. Следователно, аденозиновите антагонисти се очаква да бъдат успешни при лечението на HRS. Техните полезни ефекти обаче все още не са установени и ще са необходими допълнителни проучвания, за да се провери тяхната ефективност.

3. Инхибиторите на NO-синтаза (напр. N-моноетил-L-аргинин ацетат, LNMMA) могат да обърнат тежките хемодинамични нарушения, да подобрят бъбречния кръвоток и да увеличат скоростта на гломерулна филтрация при пациенти с чернодробна цироза. HRS дози от 12,5 - 50 - 100/g/kg/min са били използвани в проучвания на HRS, но резултатите са се колебали и ефикасността на инхибиторите на NO-синтаза ще трябва да бъде проверена в по-нататъшни проучвания (26).

4. Простагландините (Е1, Е2) също не са имали благоприятен ефект върху HRS. Синтетичните простагландини са тествани при лечението на HRS въз основа на наблюдението, че концентрацията на съдоразширяващи PGEs в урината е изключително ниска при пациенти с HRS. Мизопростол, синтетично производно на PGE1, е тестван в доза от 0,4 mg перорално 4x/24 часа. Въпреки че повишава диурезата, не подобрява гломерулната филтрация, екскрецията на натрий или друга бъбречна функция. Инхибиторите на тромбоксан синтетазата не са показани, но антагонистите на тромбоксановите рецептори изглеждат по-обещаващи (14, 19, 24).

5. N-ацетилцистеинът се оказва успешен в експеримента и в проучването при 12 пациенти с HRS, където преживяемостта след 1 и 3 месеца е съответно 67%. 58%, без странични ефекти. Механизмът на действие е неясен, смята се, че коригира токсичното увреждане на хепатоцитите при задействане на хепатореналния синдром. Ефикасността трябва да бъде проверена в представително контролирано проучване (19).

6. Пентоксифилин в доза от 400 mg 3 пъти дневно частично се е доказал при лечението на алкохолна цироза, поради което рядко е тестван при HRS, но резултатите са неясни.

Хепатореналният синдром е прогностично заболяване, характеризиращо се с функционална бъбречна недостатъчност при пациенти с чернодробна цироза. Трансплантация на черен дроб, респ. Понастоящем черният дроб и бъбреците са единственото наистина надеждно лечение на хепатореналния синдром, което може да повлияе на високата смъртност от това заболяване. Успехът на други лечения се оценява по-специално от това как те могат да прехвърлят пациент на чернодробна трансплантация за критичен период. Повечето от тези терапевтични процедури са прилагани в неконтролирани групи с относително малък брой пациенти и следователно все още не могат да бъдат окончателно оценени.

Трансгугуларният интрахепатален портосистемен шънт може да намали порталната хипертония, да подобри бъбречната функция и да удължи преживяемостта при пациенти с хепаторенален синдром. Инструменталните методи за изкуствена подкрепа на черния дроб (MARS, Prometeus, SPAD) могат да премахнат токсините от тялото и да коригират много лабораторни параметри, но те не могат да повлияят значително на дългосрочното оцеляване. Днес те са показани при пациенти в подготовка за близка трансплантация.

Медикаментозното лечение се оценява според това как може да намали порталната хипертония и да намали спланхничната вазодилатация и бъбречната вазоконстрикция. Понастоящем аналозите на вазопресина, особено терлипресин, са предпочитани в HRS от фармацевтичните продукти. Дозата трябва да се коригира в зависимост от отговора на пациента и пациентът трябва да се следи внимателно за риск от сериозни исхемични усложнения. Друг вариант е норепинефринът, който е обещаващ и значително по-евтин. Албуминът, интраваскуларен разширител на обема, е предпочитано допълнение към вазоконстриктивната терапия. Октреотидът и мидодринът изглеждат ефективни и изгодни особено за HRS тип 2 и за тяхното перорално приложение. Допаминът, ендотелиновите антагонисти, натриуретичните пептиди, инхибиторите на NO-синтаза и други лекарства все още не изглеждат ефективни и дори някои могат да имат вреден ефект върху бъбречната функция.

Може да се заключи, че фармакологичната терапия на хепатореналния синдром е направила голяма крачка напред през последните години, но все пак трябва да се разглежда само като симптоматично свързващо лечение, което е да се преодолее периодът преди чернодробната трансплантация. Окончателната оценка изисква контролирани проучвания върху по-представителен брой пациенти, по-точно изясняване на механизма на действие на използваните лекарства и определяне на критерии за избор на пациенти за конкретно лечение.