Съвременни познания относно фармакологичната регулация на серумните липиди

хоризонт

Съвременни познания относно фармакологичната регулация на серумните липиди

Igo KAJABA, Marián ŠAUŠA, Emil GINTER, Lenka DUCHOŇOVÁ

Първото голямо проучване, свързващо риска от ИБС с липидите в кръвта, е проучването на Framingham Heart, което започва през 1948 г. върху повече от 10 000 души и които идентифицират основните рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания: високо кръвно налягане, висок холестерол, тютюнопушене, затлъстяване, диабет и ниска физическа активност (6). Въз основа на това и много други проучвания, Националната програма за образование на Холестерола в САЩ е установила насоки за понижаване на LDL-холестерола като своя основна цел (9, 17). Трябва обаче да се подчертае, че дори ниските концентрации на липопротеини с висока плътност са независим и много важен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (2, 3, 10, 12) и има причини да се разглеждат високи концентрации на триацилглицероли (TAG) и VLDL (17). Друг рисков фактор е високата концентрация на липопротеин (а) (5). Целта на този преглед е да обобщи данните за фармакологичния контрол на липидите в кръвта, публикувани през последните години.

Липопротеини и атерогенеза

Ролята на липопротеините е да транспортират неразтворимите в мазнини липиди до различни органи, особено холестерола, който клетките използват за образуване на мембрани. Външната обвивка на липопротеините съдържа хидрофилни групи фосфолипиди, холестерол и апопротеини, които причиняват разтворимостта на липопротеините в плазмата. Съдържа неразтворими във вода холестеролови естери и триацилглицероли вътре в липопротеините. Първоначалната концепция за атерогенезата се основава на идеята, че когато липопротеиновите частици, особено LDL като основен носител на холестерола, достигнат определено критично ниво, холестеролът и тромбоцитите започват да се натрупват на повърхността на съдовия ендотел, които инхибират кръвоснабдяването на тъканите . Ако засегнатият орган е миокард или мозък, крайният резултат е миокарден инфаркт или инсулт.

Днес знаем, че идеята за пасивните ендотелни клетки е погрешна, тъй като тези клетки активно комуникират с околната среда. Те са под влиянието на имунната система и свободните кислородни радикали и само тези фактори позволяват натрупването на окислени LDL да образуват отлагания - атеромни плаки. Следователно в атерогенезата участват поне три фактора: дислипопротеинемия - високо съотношение LDL/HDL и високо липопротеин (а), загуба на контрол върху възпалителните процеси и оксидативен стрес, причинен от загуба на контрол над кислородните радикали (фиг. 1). Антиатерогенната диета, съчетана с висока консумация на зеленчуци, плодове, ядки, бобови растения, риба и зехтин, умерената консумация на червено вино и червено месо несъмнено има положителни ефекти, но често е необходима фармакологична намеса.

Фигура 1. Три основни фактора, увеличаващи риска от атерогенеза

Фигура 1. Три основни фактора, увеличаващи риска от атерогенеза

LDL липопротеини с ниска плътност

Липопротеинът с ниска плътност е типична липопротеинова частица, усукана от голяма протеинова молекула, апопротеин В-100. LDL не са хомогенен набор от идентични частици. Състоят се от частици с малка плътност, наречени тип B, и по-големи LDL частици от тип A с по-малка плътност. LDL от тип B са най-опасни за атерогенезата, тъй като проникват по-лесно в ставите в ендотела. Най-опасни за образуването на KVCH са окислените LDL, които се образуват от действието на свободните радикали върху полиненаситените мастни киселини на повърхността на липопротеините. Оптималната концентрация на LDL-холестерол е под 2.6 mmol/l, концентрациите между 2.6 - 4.1 mmol/l се считат за леко повишени, високите концентрации между 4.1 - 4.9 mmol/l и изключително високите се считат за изключително високи. 4,9 mmol/l.

Най-ефективните лекарства за понижаване на LDL са статините (фиг. 2), които инхибират HMG-CoA редуктазата, ограничаващ скоростта ензим в синтеза на холестерол, в черния дроб (фиг. 3). Намаляването на синтеза на холестерол в черния дроб причинява повишено производство на LDL рецептори на повърхността му, които поемат LDL от кръвообращението и по този начин намаляват концентрацията на LDL в кръвта. Фармацевтичната индустрия непрекъснато модифицира молекулите на статини. Първи са произведените ловастатин, флувастатин, правастатин и симвастатин, последвани от аторвастатин, церивастатин, питавастатин и накрая най-ефективният розувастатин. Използването на интраваскуларен ултразвук показа, че розувастатин предизвиква регресия на атеромните плаки (4). Голям брой метаанализи са установили, че статините не само намаляват смъртността поради ИБС, но и общата смъртност. В допълнение към понижаването на LDL, статините също модулират ендотелните функции и намаляват възпалителните процеси в стените на кръвоносните съдове. Статините намаляват концентрациите на С-реактивен протеин и имат благоприятен ефект върху синтеза на азотен оксид (8). В момента статините са най-често предписваното лекарство. Намаляването на LDL-холестерола с всеки 1 mmol/l намалява риска от ССЗ с 21 процента.

Фигура 2. Ловастатин, първият от статините, изолиран от Aspergillus terreus

Фигура 2. Ловастатин, първият от статините, изолиран от Aspergillus terreus

Фигура 3. Схематично представяне на ефекта на статините върху синтеза на холестерол

Фигура 3. Схематично представяне на ефекта на статините върху синтеза на холестерол

Фибратите имат редица положителни ефекти върху съдовата система (фиг. 4). Те намаляват концентрацията на TAG и VLDL, увеличават HDL, имат значителни противовъзпалителни ефекти и увеличават размера на LDL-частиците, които са по-малко опасни от малките LDL-частици, които проникват по-лесно в ендотела. Първоначално най-често използваният хлорсъдържащ клофибрат се изхвърля за неприятни странични ефекти, увеличавайки напр. образуване на камъни в жлъчката. Въпреки това, фармацевтичната индустрия е разработила редица други производни на хлора производни на фибрата, напр. гемфиброзил (фиг. 5), който е доказано ефективен при първичната и вторичната профилактика на сърдечно-съдови заболявания, както и при терапията на метаболитен синдром (1, 7, 15). При пациенти с атерогенна дислипидемия фибратите, или като монотерапия, или в комбинация със статини, са свързани със значително намаляване на сърдечно-съдовите събития (14).

Ниацинът (витамин РР или В5, никотинова киселина) инхибира диацилглицеролацилтрансферазата 2 в черния дроб, като по този начин намалява синтеза на триацилглицероли и секрецията на VLDL, в резултат на което концентрацията на LDL липопротеини също намалява. Фармакологичните дози ниацин (1,5 - 6 g/24 h) имат странични ефекти, особено зачервяване и сухота на кожата, диспепсия и понякога токсични ефекти върху черния дроб. Известно е също така, че употребата на ниацин при пациенти без диабет води до намаляване на серумните концентрации на LDL-холестерол, CRP, цитокини и TNF-α, както и до повишаване на HDL-холестерола, адипонектин и особено при диабетици и гликемия поради стимулиране на глюконеогенезата. Този ефект е потвърден и върху инсулиновата резистентност (18). Следователно при продължителна употреба е необходимо да се следи гликемията и е изгодно да се избират съвременни препарати с контролирано и забавено освобождаване на ниацин, които имат намален хипергликемичен ефект (11).

Антиоксидантите (аскорбинова киселина, витамин Е, полифеноли и др.) Намаляват риска от образуване на окислени LDL, но все още няма убедителни доказателства за намаляване на ССЗ при дългосрочни проучвания.

Фигура 4. Четири начина, по които фибратите влияят на атерогенезата

Фигура 4. Схема от четири начина, по които фибратите влияят на атерогенезата

Фигура 5. Химична структура на гемфиброзил, който за разлика от клофибрат не съдържа хлор и има леки странични ефекти

Фигура 5. Химична структура на гемфиброзил, който за разлика от клофибрат не съдържа хлор и има лек страничен ефект

HDL липопротеини с висока плътност

Липопротеините с висока плътност са най-малките частици липопротеини, които имат най-висока плътност. Те се срещат в плазмата в голям брой частици с различни размери, форми и състав. Тези частици транспортират холестерола от тъканите и кръвоносните съдове до черния дроб, където холестеролът се метаболизира. Епидемиологичните проучвания показват, че ниските нива на HDL (под 1 mmol/l), характерни за диабет тип 2 и метаболитен синдром, са изложени на риск от сърдечно-съдови заболявания (3, 10, 12). Благоприятният ефект на HDL върху сърдечно-съдовата система се дължи както на способността му да премахва холестерола от стените на кръвоносните съдове, така и на неговите противовъзпалителни, антиоксидантни и антитромботични ефекти. Концентрациите на HDL-холестерол под 1 mmol/l се считат за изложени на риск. Концентрациите над 1,55 mmol/l са оптимални. Всяко увеличение на HDL

с 0,03 mmol/l намалява сърдечно-съдовия риск с 2 до

Най-ефективното лекарство за повишаване на HDL е ниацинът (витамин РР или В5, никотинова киселина), но има странични ефекти, особено зачервяване на кожата, диспепсия и понякога токсични ефекти върху черния дроб. Използват се също фибрати и секвестранти на жлъчните киселини. В ход са интензивни изследвания за намиране на нови лекарства, които увеличават липопротеините с висока плътност. Понастоящем никотиновата киселина остава най-ефективното лекарство, увеличавайки HDL-холестерола с до 30%, като същевременно понижава както триацилглицеролите, така и холестерола. Откритието на рецептора за никотинова киселина (G-протеинов рецептор 109А) обяснява благоприятния ефект на никотиновата киселина върху липопротеините с висока плътност. В допълнение, никотиновата киселина също има противовъзпалителни ефекти и засилва секрецията на адипонектин. Някои видове фибрати също са ефективни.

Липопротеини с много ниска плътност

Триацилглицеролите (TAG), основен компонент на липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и хиломикроните, играят важна роля като преносители на мазнини и като важни енергийни източници. Затлъстяването увеличава VLDL чрез повишено производство и намалено свързване на високи TAG липопротеини чрез намаляване на липопротеиназната липазна активност. Липопротеините с ниска плътност също намаляват концентрацията на липопротеини с висока плътност. Високите концентрации на TAG и VLDL са отделен, независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (13). Американски и европейски източници посочват концентрации под 1,7 mmol/l като референтна стойност за TAG и считат концентрациите над 5,6 mmol/l за рискови.

Терапия: никотинова киселина, фибрати и n-3 полиненаситени мастни киселини.

Механизмът на действие на фибратите и n-3 ненаситените мастни киселини е подобен. Те действат, за да активират т.нар пероксизомни пролифератор-активирани рецептори (PPARs) в клетъчното ядро. Това са ключови регулатори на липидната хомеостаза, които намаляват производството на VLDL и, обратно, увеличават производството на липопротеини с висока плътност (16).

Липопротеиновата (а) частица [Lp (a)] се състои от LDL частица, заобиколена от голям протеин, апопротеин В-100, към който голям гликопротеин, наречен апопротеин (а), е свързан с дисулфидни връзки (Фиг. 6).

Фигура 6. Състав на липопротеини (а)

Фигура 6. Състав на липопротеин (а)

Високите концентрации на Lp (a) са рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. В изключително голям мета-анализ (5) бяха анализирани редица проспективни проучвания за определяне на концентрацията на Lp (a) и последващи сърдечно-съдови събития и смъртност при повече от 100 000 (!) Лица. Установена е непрекъсната зависимост на коронарната болест на сърцето от концентрацията на липопротеин (а). Рискът от сърдечно-съдова смъртност леко се увеличава при концентрации над 75 nmol/l и след това рязко се повишава. Концентрациите на Lp (a) над 125 nmol/l са висок риск. Изглежда, че липопротеинът (а) участва с LDL в съхранението на холестерола в артериите.

Концентрацията на Lp (a) се определя от генетични фактори и следователно опитите за въздействие върху нея до момента, с изключение на никотиновата киселина, не са били много успешни. Предлагаме да опитаме няколко естествени вещества със силен редуциращ потенциал (напр. Аскорбинова киселина, полифеноли, а именно ресвератрол, антоцианини и флавоноиди), които могат да инхибират образуването на дисулфидни групи между апо В-100 и апо (а). Има само едно по-старо проучване, при което Lp (a) е намален от силно редуциращия коензим Q10.

Няма съмнение, че високите концентрации на LDL са свързани с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания и, обратно, високите концентрации на HDL намаляват риска от ССЗ. Високите концентрации на липопротеин (а), както и изключително високите концентрации на триацилглицероли и липопротеини с ниска плътност също са изложени на риск. Най-ефективните лекарства за понижаване на LDL са статините и за повишаване на HDL никотинова киселина и фибрати, които също намаляват концентрацията на липопротеини с ниска плътност. Концентрацията на липопротеин (а) се определя от генетични фактори и следователно опитите за въздействие върху него до момента не са били много успешни. Използването на антиоксиданти също си струва да се обмисли. Предлагаме да опитате няколко естествени вещества със силен редукционен потенциал (напр. Коензим Q10, аскорбинова киселина и полифеноли, а именно ресвератрол).

Важно е използваните лекарства да имат силни противовъзпалителни ефекти в допълнение към липидно-модифициращия ефект и да елиминират възможността за оксидативен стрес. Много от предложените лекарства вече имат такива ефекти, но е вероятно интензивните фармакологични изследвания допълнително да разширят тези ефекти. Например е установено, че тиазолидиндионите и фибратите засягат група ядрени рецептори, наречени рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор (PPAR), които повишават нивата на HDL и по този начин инхибират атерогенезата.